Un estudio de fase II del inhibidor mTOR Sirolimus en neurofibromatosis tipo 1 relacionados con neurofibromas plexiformes (Protocol 102)

Criterios de inclusión: todos los pacientes (estrato 1 y 2):

• Todos los pacientes deben tener el diagnóstico clínico de NF1 usando los criterios de la Conferencia de Consenso de los NIH.
• Seis o más manchas café con leche (mayores o iguales a 0,5 cm en sujetos prepuberales o mayores o iguales a 1,5 cm en sujetos pospuberales).
• Pecas en la axila o la ingle.
• Glioma óptico.
• Dos o más nódulos de Lisch.
• Una lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos).
• Un familiar de primer grado con NF1.
• Los pacientes deben tener neurofibroma(s) plexiforme(s) que tengan el potencial de causar una morbilidad significativa, como (pero no limitado a) lesiones en la cabeza y el cuello que podrían comprometer las vías respiratorias o los grandes vasos, lesiones del plexo braquial o lumbar que podrían causar compresión y pérdida nerviosa de la función, lesiones que podrían resultar en una deformidad importante (p. ej., lesiones orbitarias) o problemas estéticos significativos, lesiones de la extremidad que causan hipertrofia de la extremidad o pérdida de la función y lesiones dolorosas. Los pacientes con neurofibromas plexiformes paraespinales serán elegibles para este ensayo. La confirmación histológica del tumor no es necesaria en presencia de hallazgos clínicos y radiográficos consistentes, pero debe considerarse si se sospecha clínicamente degeneración maligna de un neurofibroma plexiforme.
• Edad: Los pacientes deben ser mayores o iguales a 3 años de edad al momento de ingresar al estudio.
• Poder notarial duradero: A los adultos evaluados para este estudio se les ofrecerá un poder notarial duradero. Los adultos que no puedan dar su consentimiento informado deberán tener un poder notarial duradero para poder participar en este ensayo.
• Estado de la enfermedad: Enfermedad medible: Los pacientes deben tener neurofibroma(s) plexiforme(s) medible(s) susceptible(s) de análisis de resonancia magnética volumétrica. A los efectos de este estudio, una lesión medible se definirá como una lesión de al menos 3 cm medida en una dimensión.
• Performance Level: Karnofsky mayor o igual al 50% para pacientes > 10 años y Lansky mayor o igual a 50 para pacientes menores o iguales a 10 años (Anexo IV). Nota: Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Terapia previa: los pacientes que se sometieron a una cirugía por un neurofibroma plexiforme progresivo serán elegibles para participar en el estudio después de la cirugía, siempre que el neurofibroma plexiforme se haya resecado de forma incompleta y sea medible. Los pacientes solo son elegibles si la resección completa de un neurofibroma plexiforme con una morbilidad aceptable no es factible, o si un paciente con opción quirúrgica rechaza la cirugía. Los pacientes pueden haber sido tratados previamente por un neurofibroma plexiforme, pero deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio.
• una. Quimioterapia mielosupresora: no debe haber recibido dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso a este estudio.
• b. Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento que respalda el número o la función de plaquetas, glóbulos rojos o blancos.
• C. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 14 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 14 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. Estos pacientes deben discutirse con el presidente del estudio caso por caso.
• d. Medicamentos en investigación: los pacientes no deben haber recibido un medicamento en investigación dentro de las 4 semanas.
• mi. Esteroides: Los pacientes con deficiencias endocrinas pueden recibir dosis fisiológicas o de estrés de esteroides si es necesario.
• F. Inhibidores de CYP3A4: es posible que los pacientes no estén recibiendo actualmente inhibidores potentes de CYP3A4, y es posible que no hayan recibido estos medicamentos dentro de la semana anterior al ingreso. Estos incluyen: antibióticos macrólidos: claritromicina, telitromicina, eritromicina, troleandomicina; Agentes procinéticos gastrointestinales: cisaprida, metoclopramida; Antifúngicos: itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol, clotrimazol; Bloqueadores de los canales de calcio: verapamilo, diltiazem, nicardipina; y Otros fármacos: rifampicina, bromocriptina, cimetidina, danazol, solución oral de ciclosporina.
• Jugo de uva.
• gramo. Inductores de CYP3A4: los pacientes también deben evitar los inductores fuertes de CYP3A4 y es posible que no hayan recibido estos medicamentos dentro de la semana anterior al ingreso. Estos incluyen: Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína; Antibióticos: rifabutina, rifapentina; Preparaciones a base de plantas: hierba de San Juan (Hypericum perforatum, hipericina).
• H. Anticonvulsivantes inductores de enzimas: Es posible que los pacientes no estén tomando anticonvulsivantes inductores de enzimas, y es posible que no hayan recibido estos medicamentos dentro de la semana anterior al ingreso, ya que estos pacientes pueden experimentar una disposición diferente del fármaco. Estos medicamentos incluyen: carbamazepina (Tegretol), felbamato (Felbtol), fenobarbitol, fenitoína (Dilantin), primidona (Mysoline), oxcarbazepina (Trileptal) y preparaciones a base de hierbas: hierba de San Juan (Hypericum perforatum, hipericina).
• i. XRT: mayor o igual a 6 meses desde la radiación del campo afectado hasta el índice de neurofibroma(s) plexiforme(s); deben haber transcurrido 6 semanas o más si el paciente ha recibido radiación en áreas fuera del neurofibroma plexiforme índice.
• j. Cirugía: al menos 2 semanas desde que se sometió a una cirugía mayor.
• requisitos de función de órganos; Función adecuada de la médula ósea Definida como: Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) superior o igual a 1500/μL; Recuento de plaquetas mayor o igual a 100 000/μL (independiente de la transfusión); y Hemoglobina mayor o igual a 10,0 gm/dL (pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos).
• Función Renal Adecuada Definida como: Una creatinina sérica basada en la edad, O un aclaramiento de creatinina o TFG de radioisótopos mayor o igual a 70 ml/min/1,73 m2
• Función hepática adecuada definida como: Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) < o igual a 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad, y SGPT (ALT) < o igual a 5 x límite superior normal (LSN) para la edad , y Albúmina sérica > o igual a 2 g/dL.
• Colesterol LDL en ayunas: Los pacientes deben tener un colesterol LDL en ayunas de < 160 mg/dL; Los pacientes que toman un agente reductor del colesterol deben tomar un solo medicamento y una dosis estable durante al menos 4 semanas.

Criterios de elegibilidad específicos estrato 1 Estado de la enfermedad:

- Los pacientes deben tener neurofibroma(s) plexiforme(s) progresivo(s). La progresión en el momento del ingreso al estudio se define como: Presencia de nuevos neurofibromas plexiformes en la resonancia magnética o la tomografía computarizada, O un aumento medible del neurofibroma plexiforme (> o igual al 20 % de aumento en el volumen, o un aumento > o igual al 13 % en el producto de los dos diámetros perpendiculares más largos, o un aumento > o igual al 6 % en el diámetro más largo) durante las dos últimas exploraciones consecutivas (MRI o CT), o durante el período de tiempo de aproximadamente un año antes de la evaluación para este estudiar.

Criterios de elegibilidad específicos estrato 2 Estado de la enfermedad:

- La progresión de la enfermedad radiográfica como se define en la Sección 4.2.1 no es necesaria para participar en el ensayo.

Criterios de exclusión: (ambos estratos):

• Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor.
• Los pacientes con deficiencias endocrinas pueden recibir dosis fisiológicas o de estrés de esteroides si es necesario.
• Evidencia de un glioma óptico activo, glioma maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico u otro cáncer que requiera tratamiento con quimioterapia o radioterapia. Los pacientes que no requieren tratamiento son elegibles para este protocolo.
• Aparatos dentales o prótesis que interfieren con el análisis volumétrico de los neurofibromas.
• Otra enfermedad médica grave y/o no controlada concurrente que podría comprometer la participación en el estudio (p. diabetes no controlada, hipertensión no controlada, infección severa, desnutrición severa, enfermedad hepática o renal crónica, ulceración activa del tracto GI superior).
• Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH o inmunodeficiencia conocida. No se requerirá la prueba del VIH como parte de este ensayo, a menos que se sospeche clínicamente del VIH.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de sirolimus (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado). Se permite una sonda nasogástrica (sonda NG).
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz durante el período en que reciben el fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad. A las mujeres en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo dentro de los 7 días previos a la administración de sirolimus y deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR.
• Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.
• Pacientes que no deseen o no puedan cumplir con el protocolo, o que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• Pacientes que tienen una infección no controlada.