Исследование фазы II ингибитора mTOR сиролимуса при нейрофиброматозе 1 типа, связанном с плексиформными нейрофибромами (Protocol 102)

Критерии включения: все пациенты (слой 1 и 2):

• Все пациенты должны иметь клинический диагноз NF1 в соответствии с критериями Консенсусной конференции NIH.
• Шесть или более пятен цвета кофе с молоком (более или равных 0,5 см у субъектов препубертатного возраста или более или равных 1,5 см у постпубертатных субъектов).
• Веснушки в подмышечной впадине или в паху.
• Глиома зрительного нерва.
• Два и более узелков Лиша.
• Характерное костное поражение (дисплазия клиновидной кости или дисплазия или истончение коркового слоя длинных костей).
• Родственник первой степени родства с NF1.
• Пациенты должны иметь плексиформную нейрофиброму (нейрофибромы), которые потенциально могут вызывать серьезные осложнения, такие как (но не ограничиваясь ими) поражения головы и шеи, которые могут нарушить дыхательные пути или крупные сосуды, поражения плечевого или поясничного сплетения, которые могут вызвать компрессию и потерю нерва. нарушения функции, поражения, которые могут привести к серьезной деформации (например, орбитальные поражения) или серьезные косметические проблемы, поражения конечностей, вызывающие гипертрофию конечности или потерю функции, и болезненные поражения. Пациенты с параспинальными плексиформными нейрофибромами будут иметь право на участие в этом испытании. Гистологическое подтверждение опухоли не требуется при наличии устойчивых клинических и рентгенологических данных, но его следует рассмотреть, если клинически подозревается злокачественная дегенерация плексиформной нейрофибромы.
• Возраст: пациенты должны быть старше или равны 3 годам на момент включения в исследование.
• Долгосрочная доверенность. Взрослым, отобранным для участия в этом исследовании, будет предложена долговременная доверенность. Взрослые, которые не могут дать информированное согласие, должны будут иметь доверенность для участия в этом испытании.
• Статус заболевания: Поддающееся измерению заболевание: пациенты должны иметь поддающиеся измерению плексиформные нейрофибромы, поддающиеся объемному МРТ-анализу. Для целей данного исследования поддающееся измерению поражение будет определяться как поражение размером не менее 3 см, измеренное в одном измерении.
• Уровень эффективности: Карновский больше или равен 50% для пациентов старше 10 лет и Лански больше или равен 50 для пациентов моложе или равен 10 годам (Приложение IV). Примечание. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Предшествующая терапия. Пациенты, перенесшие операцию по поводу прогрессирующей плексиформной нейрофибромы, будут допущены к участию в исследовании после операции при условии, что плексиформная нейрофиброма была не полностью удалена и ее можно измерить. Пациенты имеют право только в том случае, если полная резекция плексиформной нейрофибромы с приемлемыми осложнениями невозможна или если пациент с хирургическим вариантом отказывается от операции. Пациенты, возможно, ранее лечились от плексиформной нейрофибромы, но должны были полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.
• а. Миелосупрессивная химиотерапия: не должен был получать в течение 4 недель до включения в это исследование.
• б. Гемопоэтические факторы роста: не менее 7 дней после завершения терапии фактором роста, поддерживающим количество или функцию тромбоцитов, эритроцитов или лейкоцитов.
• в. Биологический (противоопухолевый агент): не менее 14 дней после завершения терапии биологическим агентом. Для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 14 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Эти пациенты должны обсуждаться с руководителем исследования в каждом конкретном случае.
• д. Исследуемые препараты: пациенты не должны получать исследуемый препарат в течение 4 недель.
• е. Стероиды. Пациентам с эндокринной недостаточностью разрешается при необходимости получать физиологические или стрессовые дозы стероидов.
• ф. Ингибиторы CYP3A4: в настоящее время пациенты могут не получать сильные ингибиторы CYP3A4 и не получать эти препараты в течение 1 недели после начала исследования. К ним относятся: Макролидные антибиотики: кларитромицин, телитромицин, эритромицин, тролеандомицин; Желудочно-кишечные прокинетики: цизаприд, метоклопрамид; Противогрибковые препараты: итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол, клотримазол; Блокаторы кальциевых каналов: верапамил, дилтиазем, никардипин; и, Другие препараты: рифампин, бромокриптин, циметидин, даназол, раствор циклоспорина для приема внутрь.
• Грейпфрутовый сок.
• г. Индукторы CYP3A4: пациенты также должны избегать сильных индукторов CYP3A4 и, возможно, не получали эти препараты в течение 1 недели после начала исследования. К ним относятся: Противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; Антибиотики: рифабутин, рифапентин; Растительные препараты: зверобой продырявленный (Hypericum perforatum, гиперицин).
• час Противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты: пациенты могут не принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, и могут не получать эти препараты в течение 1 недели после начала исследования, поскольку эти пациенты могут испытывать различное отношение к лекарствам. К таким препаратам относятся: карбамазепин (тегретол), фелбамат (фелбтол), фенобарбитол, фенитоин (дилантин), примидон (мизолин), окскарбазепин (трилептал) и растительные препараты: зверобой продырявленный (Hypericum perforatum, гиперицин).
• я. XRT: больше или равно 6 месяцам от облучения вовлеченного поля до индексной плексиформной нейрофибромы; должно пройти более или равно 6 неделям, если пациент получил лучевую терапию в области за пределами указательной плексиформной нейрофибромы.
• Дж. Операция: не менее 2 недель после любой серьезной операции.
• Требования к функциям органов; Адекватная функция костного мозга определяется как: абсолютное количество нейтрофилов на периферии (ANC) больше или равно 1500/мкл; Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мкл (независимо от переливания крови); и гемоглобин, превышающий или равный 10,0 г/дл (могут получать переливания эритроцитов).
• Адекватная функция почек определяется как: креатинин сыворотки в зависимости от возраста, ИЛИ клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ выше или равна 70 мл/мин/1,73 м2
• Адекватная функция печени определяется как: билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) < или равен 1,5 х верхней границы нормы (ВГН) для возраста и SGPT (АЛТ) < или равен 5 х верхней границы нормы (ВГН) для возраста , а сывороточный альбумин > или равен 2 г/дл.
• Холестерин ЛПНП натощак: у пациентов должен быть уровень холестерина ЛПНП натощак < 160 мг/дл; Пациенты, принимающие средства для снижения уровня холестерина, должны принимать одно лекарство и стабильную дозу в течение не менее 4 недель.

Специфические критерии приемлемости, слой 1 Статус заболевания:

- Пациенты должны иметь прогрессирующую плексиформную нейрофиброму(ы). Прогрессирование на момент включения в исследование определяется как: наличие новых плексиформных нейрофибром на МРТ или КТ, ИЛИ измеримое увеличение плексиформной нейрофибромы (> или равное 20% увеличение объема, или > или равное 13% увеличение в произведении двух самых длинных перпендикулярных диаметров, или увеличение наибольшего диаметра на > или равное 6 %) по результатам двух последних последовательных сканирований (МРТ или КТ) или в течение примерно одного года до оценки этого учиться.

Специфические критерии приемлемости, уровень 2 Статус заболевания:

- Рентгенологическое прогрессирование заболевания, как определено в Разделе 4.2.1, не требуется для участия в испытании.

Критерии исключения: (оба слоя):

• Длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом.
• Пациентам с эндокринной недостаточностью при необходимости разрешается прием физиологических или стрессовых доз стероидов.
• Доказательства активной глиомы зрительного нерва, злокачественной глиомы, злокачественной опухоли оболочки периферического нерва или другого рака, требующего лечения химиотерапией или лучевой терапией. Пациенты, не нуждающиеся в лечении, имеют право на этот протокол.
• Зубные брекеты или протезы, которые мешают объемному анализу нейрофибромы.
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские заболевания, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании (например, неконтролируемый диабет, неконтролируемая гипертония, тяжелая инфекция, тяжелая недостаточность питания, хронические заболевания печени или почек, активное изъязвление верхних отделов желудочно-кишечного тракта).
• Известная история серопозитивности к ВИЧ или известного иммунодефицита. Тестирование на ВИЧ не требуется в рамках этого исследования, за исключением случаев клинического подозрения на ВИЧ.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание, которые могут значительно изменить всасывание сиролимуса (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки). Назогастральный зонд (трубка НГ) разрешен.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Мужчины или женщины с репродуктивным потенциалом не могут участвовать, если они не дали согласия на использование эффективного метода контрацепции в течение периода, когда они получают исследуемый препарат, и в течение 3 месяцев после этого. Воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность в течение 7 дней до введения сиролимуса и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором mTOR.
• История несоблюдения лечебных режимов.
• Пациенты, которые не желают или не могут соблюдать протокол, или которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией.