Az mTOR-inhibitor szirolimusz II. fázisú vizsgálata 1-es típusú neurofibromatózisban, kapcsolódó plexiformos neurofibromákban (Protocol 102)

Bevételi kritériumok: minden beteg (1. és 2. réteg):

• Minden betegnek rendelkeznie kell az NF1 klinikai diagnózisával, az NIH Consensus Conference kritériumainak megfelelően.
• Hat vagy több café-au-lait folt (nagyobb vagy egyenlő 0,5 cm-nél prepubertás alanyoknál, vagy nagyobb vagy egyenlő 1,5 cm-nél posztpubertás alanyoknál).
• Szeplő a hónaljban vagy az ágyékban.
• Optikai glioma.
• Két vagy több Lisch-csomó.
• Jellegzetes csontsérülés (a sphenoid csont diszplázia vagy diszplázia vagy a hosszú csontkéreg elvékonyodása).
• Elsőfokú rokon NF1-gyel.
• A betegeknek olyan plexiform neurofibromákkal kell rendelkezniük, amelyek potenciálisan jelentős morbiditást okozhatnak, például (de nem kizárólagosan) a fej és a nyak elváltozásai, amelyek veszélyeztethetik a légutakat vagy a nagy ereket, a brachialis vagy ágyéki plexus léziók, amelyek idegösszenyomódást és idegvesztést okozhatnak. funkciók, olyan elváltozások, amelyek súlyos deformitást (például orbitális elváltozások) vagy jelentős kozmetikai problémákat okozhatnak, a végtagok olyan elváltozásai, amelyek végtaghipertrófiát vagy funkcióvesztést okoznak, és fájdalmas elváltozások. A paraspinalis plexiform neurofibrómában szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra. Konzisztens klinikai és radiográfiai leletek jelenlétében nem szükséges a tumor szövettani megerősítése, de megfontolandó, ha klinikailag gyanítható egy plexiform neurofibroma rosszindulatú degenerációja.
• Életkor: A betegeknek legalább 3 évesnek kell lenniük a vizsgálatba való belépés időpontjában.
• Tartós meghatalmazás: A tanulmányban értékelt felnőttek tartós meghatalmazást kapnak. Azoknak a felnőtteknek, akik nem tudnak tájékozott beleegyezést adni, tartós meghatalmazással kell rendelkezniük ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a tárgyalásban.
• Betegség állapota: Mérhető betegség: A betegeknek mérhető plexiform neurofibrómákkal kell rendelkezniük, amelyek alkalmasak volumetriás MRI elemzésre. Ebben a vizsgálatban mérhető elváltozásnak minősül az egy dimenzióban mért, legalább 3 cm-es elváltozás.
• Teljesítményszint: Karnofsky 50%-nál nagyobb vagy egyenlő 10 évesnél idősebb betegeknél és Lansky 50 évesnél nagyobb vagy 10 évesnél fiatalabb betegeknél (IV. függelék). Megjegyzés: Azokat a betegeket, akik bénulásuk miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek kell tekinteni a teljesítménypontszám értékelése céljából.
• Előzetes terápia: A progresszív plexiform neurofibroma miatt műtéten átesett betegek a műtét után is részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy a plexiform neurofibromát nem teljesen reszekálták, és mérhető. A betegek csak akkor jogosultak, ha az elfogadható morbiditású plexiform neurofibroma teljes reszekciója nem kivitelezhető, vagy ha a műtéti lehetőséggel rendelkező beteg megtagadja a műtétet. Előfordulhat, hogy a betegeket korábban plexiform neurofibroma miatt kezelték, de a vizsgálatba való belépés előtt teljesen felépülniük kell az összes korábbi kemoterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból.
• a. Mieloszupresszív kemoterápia: nem részesülhet a vizsgálatba való belépéstől számított 4 héten belül.
• b. Hematopoietikus növekedési faktorok: Legalább 7 nappal a terápia befejezése óta olyan növekedési faktorral, amely támogatja a vérlemezke-, vörös- vagy fehérvérsejtek számát vagy funkcióját.
• c. Biológiai (daganatellenes szer): Legalább 14 nap a biológiai szerrel végzett terápia befejezése óta. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 14 napon túl léptek fel, ezt az időtartamot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ezeket a betegeket eseti alapon meg kell beszélni a vizsgálati elnökkel.
• d. Vizsgálati gyógyszerek: A betegek 4 héten belül nem kaphatnak vizsgálati gyógyszert.
• e. Szteroidok: Az endokrin hiányosságban szenvedő betegek szükség esetén fiziológiás vagy stressz dózisú szteroidokat kaphatnak.
• f. CYP3A4 gátlók: Előfordulhat, hogy a betegek jelenleg nem kapnak erős CYP3A4 inhibitorokat, és nem is kapták meg ezeket a gyógyszereket a belépéstől számított 1 héten belül. Ezek a következők: Makrolid antibiotikumok: klaritromicin, telitromicin, eritromicin, troleandomicin; Gasztrointesztinális prokinetikus szerek: ciszaprid, metoklopramid; Gombaellenes szerek: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol, klotrimazol; Kalciumcsatorna-blokkolók: verapamil, diltiazem, nikardipin; és Egyéb gyógyszerek: rifampin, bromokriptin, cimetidin, danazol, ciklosporin belsőleges oldat.
• Grapefruitlé.
• g. CYP3A4 induktorok: A betegeknek kerülniük kell az erős CYP3A4 induktorokat is, és előfordulhat, hogy a belépéstől számított 1 héten belül nem kapták meg ezeket a gyógyszereket. Ezek a következők: görcsoldók: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin; Antibiotikumok: rifabutin, rifapentin; Gyógynövénykészítmények: orbáncfű (Hypericum perforatum, hypericine).
• h. Enzim-indukáló antikonvulzív szerek: Előfordulhat, hogy a betegek nem szednek enzimindukáló görcsoldó szereket, és előfordulhat, hogy nem kapták meg ezeket a gyógyszereket a belépéstől számított 1 héten belül, mivel ezek a betegek eltérő gyógyszereloszlást tapasztalhatnak. Ezek a gyógyszerek a következők: karbamazepin (Tegretol), felbamát (Felbtol), fenobarbit, fenitoin (dilantin), primidon (mizolin), oxkarbazepin (Trileptal) és gyógynövénykészítmények: orbáncfű (Hypericum perforatum, hipericin).
• én. XRT: Több vagy egyenlő, mint 6 hónap az érintett térsugárzástól az index plexiform neurofibrómáig; legalább 6 hétnek kell eltelnie, ha a beteg az index plexiform neurofibrómá(k)on kívüli területeket kapott sugárzásban.
• j. Műtét: Legalább 2 héttel a nagyobb műtét óta.
• Szervfunkciók követelményei; Megfelelő csontvelő-funkció Meghatározása: Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) 1500/μL vagy annál nagyobb; A vérlemezkeszám 100 000/μL vagy annál nagyobb (transzfúziótól független); és hemoglobin 10,0 g/dl vagy annál nagyobb (vvt transzfúziót kaphat).
• Megfelelő veseműködés Meghatározása: életkoron alapuló szérum kreatinin, VAGY kreatinin clearance vagy radioizotóp GFR legalább 70 ml/perc/1,73 m2
• Megfelelő májfunkció meghatározása: Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) < vagy egyenlő az életkor szerint a normál felső határának (ULN) 1,5-szerese, és az SGPT (ALT)< vagy a normálérték felső határának 5-szöröse (ULN) az életkor szerint és szérum albumin > vagy egyenlő 2 g/dl.
• Éhgyomri LDL-koleszterin: A betegek éhgyomri LDL-koleszterinszintjének <160 mg/dl-nek kell lennie; A koleszterincsökkentő szert szedő betegeknek legalább 4 hétig egyetlen gyógyszert és stabil adagot kell kapniuk.

Különleges alkalmassági feltételek, 1. réteg Betegség állapota:

- A betegeknek progresszív plexiform neurofibromával kell rendelkezniük. A vizsgálatba való belépés időpontjában a progressziót a következőképpen határozzák meg: Új plexiform neurofibromák jelenléte MRI-n vagy CT-n, VAGY A plexiform neurofibroma mérhető növekedése (> vagy egyenlő a térfogat 20%-os növekedésével, vagy > vagy egyenlő 13%-os növekedéssel) a két leghosszabb merőleges átmérő szorzatában, vagy a leghosszabb átmérőben legalább 6%-os növekedés) az utolsó két egymást követő vizsgálat során (MRI vagy CT), vagy az értékelést megelőző körülbelül egy év alatt tanulmány.

Különleges alkalmassági feltételek, 2. réteg Betegség állapota:

- A 4.2.1. szakaszban meghatározott radiológiai betegség progressziója nem szükséges a vizsgálatba való belépéshez.

Kizárási kritériumok: (mindkét réteg):

• Krónikus kezelés szisztémás szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel.
• Az endokrin rendellenességekben szenvedő betegek szükség esetén fiziológiás vagy stressz dózisú szteroidokat kaphatnak.
• Aktív optikai glióma, rosszindulatú glióma, rosszindulatú perifériás ideghüvely daganat vagy más kemoterápiás vagy sugárterápiás kezelést igénylő rákos megbetegedés. A kezelést nem igénylő betegek jogosultak erre a protokollra.
• Fogszabályzók vagy protézisek, amelyek zavarják a neurofibróma(k) volumetrikus elemzését.
• Egyéb egyidejűleg jelentkező súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi betegség, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt (pl. kontrollálatlan cukorbetegség, nem kontrollált magas vérnyomás, súlyos fertőzés, súlyos alultápláltság, krónikus máj- vagy vesebetegség, aktív felső GI traktus fekély).
• Ismert HIV szeropozitivitás vagy ismert immunhiány. HIV-tesztre nincs szükség ennek a vizsgálatnak a részeként, kivéve, ha klinikailag gyanús a HIV.
• A gyomor-bélrendszer működésének károsodása vagy olyan gyomor-bélrendszeri betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a szirolimusz felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció). Nazogasztrikus szonda (NG tubus) megengedett.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Reproduktív képességű hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt a részvételben, ha beleegyeztek, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgált gyógyszer szedésének ideje alatt és azt követően 3 hónapig. Az absztinencia elfogadható fogamzásgátlási módszer. A fogamzóképes nőket a szirolimusz beadása előtt 7 napon belül terhességi tesztben kell elvégezni, és negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezniük.
• Olyan betegek, akik korábban mTOR-gátlóval kezeltek.
• Az orvosi kezelési rendek be nem tartása a kórtörténetben.
• Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak, vagy akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.
• Kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek.