叶酸再挑战

关于使用叶酸治疗自闭症 (AD) 儿童的数据有限。 迄今为止，大多数实验都集中在叶酸补充剂对患有脆性 X 综合征 (FRAX) 的男性小样本的影响上，其中许多参与者不符合 AD 的标准，但据说表现出类似自闭症的特征。 最初的病例报告表明叶酸可能是 FRAX 的有效治疗方法，其中一些报告指出血培养中脆弱位点 Xq27 的表达减少。 随后的工作发现，在 9 名患有 FRAX 的男性中，高剂量的叶酸补充剂降低了 FRAX 阳性细胞的百分比，并增加了血浆叶酸浓度。 据说 5 名最年轻的参与者（年龄范围为 3 岁 5 个月至 9 岁 10 个月）的自闭症样行为有所改善；然而，一名 49 岁的成年人在治疗期间出现了运动活动和攻击性的增加。 停用叶酸后，他的行为恢复到治疗前水平。 在类似的工作中，研究人员采用交叉设计，使用 4 名患有共病自闭症和 FRAX 的男孩（6 至 14 岁）来评估补充叶酸的功效。 3 个男孩出现了良好的行为变化；然而，对于其中的 2 个，叶酸对安慰剂期的遗留效应可能已经掩盖了叶酸与安慰剂效应的潜在差异程度。 在整个试验过程中，第四个孩子没有任何变化，他也是年龄最大的孩子，也是唯一一个开始进入青春期的孩子。

总体而言，对 FRAX 参与者的小群体叶酸补充剂的调查得出了不一致的结果，对一些人而非其他人产生了有利的行为和/或生化影响。 此外，研究结果不能推广到更广泛的没有 FRAX 的 AD 儿童人群。 我们对文献的搜索只发现了一份为 2 名没有 FRAX 的儿童开具叶酸治疗处方的报告，其中一名被描述为精神发育迟滞的精神病患者，另一名被诊断为自闭症。 对于这两个孩子，行为在治疗后得到显着改善，并在停止叶酸治疗后恢复到有问题的水平。

除了这些为数不多的实证研究外，还有许多家庭对其孩子使用叶酸治疗的传闻，其中大部分是通过互联网网站和自闭症研究所 (ARI) 的出版物《国际自闭症研究评论》公布的。 在大多数情况下，这些报告是有利的。 此外，ARI 最近公布了他们基于网络的调查结果，内容涉及家长报告的针对 AD 儿童的多种治疗方法的使用情况和疗效。 在表示使用叶酸作为治疗补充剂的 1437 个家庭中，42% 的家庭表示他们的孩子变得更好，54% 的家庭表示他们的孩子没有表现出明显的变化，而 3% 的家庭表示他们的孩子变得更糟。 总而言之，这些有限的数据支持叶酸和其他叶酸对患有 AD 的儿童产生有利结果的可能性；这可能尤其适用于青春期前的儿童。

然而，由于缺乏关于 AD 儿童叶酸功效的可靠经验信息，因此也存在这样一种可能性，即增加补充剂可能无济于事，实际上可能有害。 有一些证据表明，高剂量的叶酸补充剂会在典型成年人样本中产生负面的生理和/或行为反应，例如胃肠道紊乱、睡眠困难、不适/烦躁和兴奋/过度活跃。 其中许多症状与 AD 儿童中更普遍描述的症状即使不完全相同也很相似。 此外，正如叶酸治疗有有利的轶事报道，也有负面的报道。 例如，一位患有 AD 的青少年的父母告诉我们，当他们的儿子参加了一个阶梯式补充计划并且叶酸作为最后的补充时，他变得极度激动、自残、对父母有攻击性、容易发疯打手势，并出现睡眠困难。 停用叶酸后，他的行为逐渐减退到补充前的水平（个人通讯，2003 年 9 月 27 日）。

至于补充叶酸可能是“好”还是“坏”，另一种解释是叶酸在某些情况下可能有益，而在其他情况下可能有害。 如果假设同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸（叶酸是必需的）是有益的，但高剂量的叶酸会通过“游离叶酸”的积累导致抗叶酸作用，那么这种解释可能很有吸引力。 对于代谢特征不平衡但维生素 B12 水平充足的个体，补充叶酸似乎会通过使这种特征正常化而产生有利的效果。 然而，补充叶酸可能会通过任何一种或多种生物情况的组合导致问题行为，包括血清中未代谢的蝶酰谷氨酸 (PGA) 的积累、B12 缺乏和/或已知会阻碍叶酸生化转化的基因型。 鉴于通常在青少年和成人中报告对叶酸补充剂的负面反应，这种现象进一步可能受到成熟过程的调节。

在没有抗叶酸作用风险的情况下获得最大叶酸益处的一种可能性是通过补充一种叶酸形式 Metafolin，它可以直接用作甲基供体。 Metafolin 是 5-甲基四氢叶酸 (5-MTHF) 的 L 型异构体，并且据推测是一种比叶酸或亚叶酸（亚叶酸）更具活性的化合物。 自 2001 年以来，Metafolin 已获准在美国用作膳食补充剂。 虽然全球的研究已经测试了剂量高达 17 毫克的 5-MTHF 的安全性，但还没有任何研究来检验其作为特定神经发育障碍治疗剂的疗效。 然而，叶酸代谢周期中紧邻 5-MTHF 的亚叶酸 (5,10-MTHF) 作为该人群的潜在治疗剂已被反复研究。 在一项这样的研究中，詹姆斯等人。检查了补充亚叶酸与甜菜碱和维生素 B12 对代谢不平衡儿童的生化结果的生化影响。 该团队最初发现，与对照组相比，患有 AD 的儿童的甲硫氨酸、S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 和同型半胱氨酸的基线浓度显着降低，而 S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH) 和腺苷的浓度显着升高——一种代谢特征这与甲基化能力受损是一致的。 在补充研究治疗后，AD 组内的代谢失衡恢复正常。 同一个研究小组最近发表了这项工作的扩展结果，他们在其中评估了叶酸相关代谢物的水平和选定酶的基因型。 大约 50% 的 AD 儿童有严重的代谢异常；此外，“......在自闭症儿童中增加了一些扰乱共同代谢途径的易感性等位基因。 自闭症的遗传成分可能涉及多个易感性等位基因，这些等位基因相互作用以产生脆弱的、对环境敏感的代谢失衡的假设值得进一步研究，”（电子版；无可用页码）。