儿童牛奶过敏和耐受性研究

实验性的：牛奶过敏；非消费

该组中的受试者对最低基线剂量的烘焙牛奶（松饼）有反应，并将继续严格避免牛奶，在 12 个月和 24 个月时通过实验室测试返回进行重新评估，并在 36 个月时进行烘焙牛奶挑战。 个别参与者可能会在 12 个月和/或 24 个月大时受到挑战。

生物：烘焙牛奶

在基线时，每个受试者将接受连续的口服食物挑战，使用含有越来越多的烘焙牛奶蛋白的产品：第 1 阶段（松饼）、第 2 阶段（比萨饼）和第 3 阶段（米饭布丁）烘焙牛奶的剂量以确定他们对各种烘焙牛奶蛋白的耐受程度。 根据基线口服食物挑战的结果，受试者将被分配到 5 个研究组之一。

实验性的：容忍松饼，对披萨有反应

如果受试者可以忍受吃一块松饼，但对摄入标准比萨饼中的烘焙牛奶量有反应，则受试者将被分配到这只手臂。 在该组内，受试者将以 1:1 的比例随机分配到 6 个月（剂量递增子组）或 12 个月（维持组）进行重新评估，以确定他们是否可能进展到摄入更多烤牛奶蛋白。

生物：烘焙牛奶

在基线时，每个受试者将接受连续的口服食物挑战，使用含有越来越多的烘焙牛奶蛋白的产品：第 1 阶段（松饼）、第 2 阶段（比萨饼）和第 3 阶段（米饭布丁）烘焙牛奶的剂量以确定他们对各种烘焙牛奶蛋白的耐受程度。 根据基线口服食物挑战的结果，受试者将被分配到 5 个研究组之一。

实验性的：对大米布丁有反应

如果受试者可以忍受摄入松饼和标准份的比萨饼，但对大米布丁中标准剂量的烘焙牛奶有反应，则受试者将被分配到这只手臂。 在该组内，受试者将以 1:1 的比例随机分配到 6 个月（剂量递增子组）或 12 个月（维持组）进行重新评估，以确定他们是否可能进展到摄入更多烤牛奶蛋白。

生物：烘焙牛奶

在基线时，每个受试者将接受连续的口服食物挑战，使用含有越来越多的烘焙牛奶蛋白的产品：第 1 阶段（松饼）、第 2 阶段（比萨饼）和第 3 阶段（米饭布丁）烘焙牛奶的剂量以确定他们对各种烘焙牛奶蛋白的耐受程度。 根据基线口服食物挑战的结果，受试者将被分配到 5 个研究组之一。

实验性的：对未烘焙的牛奶有反应

如果受试者可以忍受摄入松饼、比萨饼和大米布丁，但对标准剂量的未烘焙牛奶有反应，则受试者将被分配到该组。 在该组内，受试者将以 1:1 的比例随机分配到 6 个月（剂量递增子组）或 12 个月（维持组）进行重新评估，以确定他们是否可能进展到摄入更多烤牛奶蛋白。

生物：烘焙牛奶

在基线时，每个受试者将接受连续的口服食物挑战，使用含有越来越多的烘焙牛奶蛋白的产品：第 1 阶段（松饼）、第 2 阶段（比萨饼）和第 3 阶段（米饭布丁）烘焙牛奶的剂量以确定他们对各种烘焙牛奶蛋白的耐受程度。 根据基线口服食物挑战的结果，受试者将被分配到 5 个研究组之一。

生物：未烘焙牛奶

那些对大米布丁有耐受性的受试者将接受未烘焙牛奶的口服食物挑战。

实验性的：耐受烘焙和非烘焙牛奶

生物：烘焙牛奶

在基线时，每个受试者将接受连续的口服食物挑战，使用含有越来越多的烘焙牛奶蛋白的产品：第 1 阶段（松饼）、第 2 阶段（比萨饼）和第 3 阶段（米饭布丁）烘焙牛奶的剂量以确定他们对各种烘焙牛奶蛋白的耐受程度。 根据基线口服食物挑战的结果，受试者将被分配到 5 个研究组之一。

生物：未烘焙牛奶

那些对大米布丁有耐受性的受试者将接受未烘焙牛奶的口服食物挑战。

无干预：非介入比较

30 名符合纳入标准但不愿参加完整方案的受试者将作为活动组的比较组进行登记。

与维持子臂相比，剂量递增子臂中烘焙牛奶和最终未加热牛奶的耐受性有积极进展的参与者人数

参与者根据他们在基线口服食物挑战 (OFC) 中出现反应的食物进行分组。 第 1 组 = 对松饼有反应；第 2 组 = 对披萨有反应；第 3 组 = 对大米布丁有反应；第 4 组 = 对未烘焙牛奶有反应；第 5 组 = 没有反应。 第 2、3 和 4 组被随机分配到剂量递增或维持剂量组，并且在随机化后的每次访问中，参与者都进行了一次 OFC，在那里他们被给予含有通过烘烤变性的乳蛋白的食品。 参与者被给予逐渐减少的变性牛奶蛋白食品，直到他们出现过敏反应。 如果参与者在随机化后的任何一次访问中对变性较低的牛奶蛋白食品的反应比他们在基线访问时的反应要小，则认为他们对烘焙牛奶的耐受性有积极进展。

在 12 个月和 24 个月大时在耐受更多致敏牛奶方面取得积极进步的参与者人数

参与者根据他们在基线口服食物挑战 (OFC) 中经历的食物反应进行分组。 第 1 组 = 对松饼有反应；第 2 组 = 对披萨有反应；第 3 组 = 对大米布丁有反应；第 4 组 = 对未烘焙牛奶有反应；第 5 组 = 没有反应。 第 2、3 和 4 组被随机分配到剂量递增或维持，并且在随机化后的每次访问中，进行 OFC，其中提供含有通过烘烤变性的乳蛋白的食品。 参与者被给予逐渐减少的变性牛奶蛋白食品，直到发生过敏反应。 烘焙牛奶耐受性的积极进展被定义为在 12 个月时对变性程度低于基线的牛奶蛋白食物的反应。 24 个月时的积极进展被定义为在 24 个月时对变性较低的乳蛋白食物产生反应，而不是在 12 个月时。

在 12、24 和 36 个月时对未加热牛奶变得耐受的参与者百分比

参与者根据他们在基线口服食物挑战 (OFC) 中出现反应的食物进行分组。 第 1 组 = 对松饼有反应；第 2 组 = 对披萨有反应；第 3 组 = 对大米布丁有反应；第 4 组 = 对未烘焙牛奶有反应；第 5 组 = 没有反应。 第 2、3 和 4 组被随机分配到剂量递增或维持剂量组，并且在随机化后的每次访问中，参与者都进行了一次 OFC，在那里他们被给予含有通过烘烤变性的牛奶蛋白的食品。 参与者被给予逐渐减少的变性牛奶蛋白食品，直到他们出现过敏反应。 如果参与者在指定的访问中对 OFC 中提供的任何食物没有反应，则认为他们对未加热的牛奶变得耐受。

对未加热牛奶变得耐受的参与者百分比

参与者根据他们在基线口服食物挑战 (OFC) 中出现反应的食物进行分组。 第 1 组 = 对松饼有反应；第 2 组 = 对披萨有反应；第 3 组 = 对大米布丁有反应；第 4 组 = 对未烘焙牛奶有反应；第 5 组 = 没有反应。 第 2、3 和 4 组被随机分配到剂量递增或维持剂量组，并且在随机化后的每次访问中，参与者都进行了一次 OFC，在那里他们被给予含有通过烘烤变性的牛奶蛋白的食品。 参与者被给予逐渐减少的变性牛奶蛋白食品，直到他们出现过敏反应。 如果在长达 36 个月的任何随机化后访视中，参与者对 OFC 中提供的任何食物都没有反应，则认为他们对未加热的牛奶变得耐受。

比较基线嗜碱性粒细胞最大脱颗粒百分比与基线 OFC 的结果以确定临床反应性的生物标志物

该终点评估嗜碱性粒细胞反应性的机械生物标志物与参与者在基线时反应的食物之间的相关性。 参与者根据参与者在基线口服食物挑战期间出现反应的食物进行分组：第 1 组 = 对松饼有反应；第 1 组 = 对松饼有反应。第 2 组 = 对披萨有反应；第 3 组 = 对大米布丁有反应；第 4 组 = 对未烘焙牛奶有反应；第 5 组 = 没有反应。 嗜碱性粒细胞来自基线抽取的血液。 使用全血标本进行嗜碱性粒细胞计数。 嗜碱性粒细胞反应性以滴定稀释的奶粉（从 1x103 到 1x10-1 µg/mL 总蛋白）刺激后的最大脱颗粒百分比来衡量，并使用 Spearman 相关系数与组分配相关。

比较基线 IgE 与基线 OFC 的结果以确定临床反应性的生物标志物

该终点评估了 IgE 的机械生物标志物与牛奶蛋白和基线过敏反应之间的相关性。 参与者根据参与者在基线口服食物挑战期间出现反应的食物进行分组：第 1 组 = 对松饼有反应；第 1 组 = 对松饼有反应。第 2 组 = 对披萨有反应；第 3 组 = 对大米布丁有反应；第 4 组 = 对未烘焙牛奶有反应；第 5 组 = 没有反应。 使用 FEIA (UniCAP) 对基线时抽取的血液中的血清进行定量 IgE 到牛奶蛋白。

基线机制研究 [Treg 和嗜碱性粒细胞] 与基线 OFC 结果的比较，以确定临床反应性的生物标志物

该终点评估了嗜碱性粒细胞数量的机械生物标志物和对牛奶蛋白有反应的 T 调节细胞与参与者在基线时反应的食物之间的相关性。 参与者根据参与者在基线口服食物挑战期间出现反应的食物进行分组：第 1 组 = 对松饼有反应；第 1 组 = 对松饼有反应。第 2 组 = 对披萨有反应；第 3 组 = 对大米布丁有反应；第 4 组 = 对未烘焙牛奶有反应；第 5 组 = 没有反应。 使用 FEIA (UniCAP) 对基线时抽取的血液中的血清进行定量 IgE 到牛奶蛋白。

耐受烘焙牛奶蛋白的初始剂量与完全耐受时间之间的关系

参与者根据他们在基线口服食物挑战 (OFC) 中出现反应的食物进行分组。 第 1 组 = 对松饼有反应；第 2 组 = 对披萨有反应；第 3 组 = 对大米布丁有反应；第 4 组 = 对未烘焙牛奶有反应；第 5 组 = 没有反应。 第 2、3 和 4 组被随机分配到剂量递增或维持剂量组，并且在随机化后的每次访问中，参与者都进行了一次 OFC，在那里他们被给予含有通过烘烤变性的牛奶蛋白的食品。 参与者被给予逐渐减少的变性牛奶蛋白食品，直到他们出现过敏反应。 如果在长达 36 个月的任何随机化后访视中，参与者对任何食物（包括未加热的全脂牛奶）都没有反应，则认为他们对未加热的牛奶变得耐受。

烘焙牛奶蛋白的剂量与酪蛋白和乳清的反应性之间的关系

参与者根据他们在基线口服食物挑战 (OFC) 中出现反应的食物进行分组。 第 1 组 = 对松饼有反应；第 2 组 = 对披萨有反应；第 3 组 = 对大米布丁有反应；第 4 组 = 对未烘焙牛奶有反应；第 5 组 = 没有反应。 第 2、3 和 4 组被随机分配到剂量递增或维持剂量组，并且在随机化后的每次访问中，参与者都进行了一次 OFC，在那里他们被给予含有通过烘烤变性的牛奶蛋白的食品。 参与者被给予逐渐减少的变性牛奶蛋白食品，直到他们出现过敏反应。 血清 IgE 与β乳球蛋白和酪蛋白之间的关系，以及参与者反应的食物水平，在每次随机分组后的 OFC 就诊时进行评估。 预计那些对松饼有反应的人的酪蛋白与β-乳球蛋白的比例要高于那些对不太热的牛奶有反应的人。

摄入烘焙牛奶产品的参与者与继续避免所有形式牛奶的参与者之间对未加热牛奶耐受的参与者百分比的比较

在基线口服食物挑战赛 (OFC) 中，参与者根据他们对食物的反应进行分组。 第 1 组 = 对松饼有反应；第 2 组 = 对披萨有反应；第 3 组 = 对大米布丁有反应；第 4 组 = 对未烘焙牛奶有反应；第 5 组 = 没有反应。 第 2-4 组被随机分配到剂量递增或维持组，第 1 组和选择不参与研究的对照组继续避免喝牛奶。 随机参与者在每次就诊时进行一次 OFC，在此期间，他们被逐渐减少变性/烘焙的牛奶蛋白食品，直到他们出现过敏反应。 如果在长达 36 个月的任何随机化后访视中，参与者对任何食物（包括未加热的全脂牛奶）都没有反应，则认为参与者对未加热的牛奶有耐受性。 在那些继续避免喝牛奶的人中，通过报告评估了对未加热牛奶的耐受性。

机械值的变化 [体液、T 细胞和嗜碱性粒细胞]

该结果测量在协议中没有明确定义，也没有进行分析。

机械值的变化 [体液、T 细胞和嗜碱性粒细胞]

该结果测量在协议中没有明确定义，也没有进行分析。