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克唑替尼治疗年轻的复发性或难治性实体瘤或间变性大细胞淋巴瘤患者

2020年6月4日 更新者：Children's Oncology Group

间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 C-Met 的口服小分子抑制剂克唑替尼在复发/难治性实体瘤和间变性大细胞淋巴瘤患儿中的 1/2 期研究

这项 1/2 期试验研究克唑替尼的副作用和最佳剂量，并了解它在治疗经过一段时间改善或对治疗无反应的实体瘤或间变性大细胞淋巴瘤的年轻患者中的疗效。 克唑替尼可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。 （第一阶段已于 2013 年 2 月 15 日完成）

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 估计最大耐受剂量 (MTD) 并推荐每天两次口服克唑替尼的 2 期剂量给患有复发/难治性实体瘤和间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 的儿童。 （于 2013 年 2 月 15 日完成） 定义和描述按此时间表给药的克唑替尼的毒性。

三、 表征克唑替尼在难治性癌症儿童中的药代动力学。

次要目标：

I. 在1期研究范围内初步确定克唑替尼的抗肿瘤活性。 （于 2013 年 2 月 15 日完成） 获得关于克唑替尼在复发/难治性神经母细胞瘤和 ALCL 儿童中的抗肿瘤活性的初始 2 期数据。

三、 初步检查神经母细胞瘤 (NB) 或 ALCL 患者的间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 状态（例如，是否存在突变、重复、扩增和/或易位）与对克唑替尼的反应之间的关系。

四、 初步探讨微小残留病（MRD）状态与ALCL患者对克唑替尼临床反应的关系。

五、使用问卷收集克唑替尼口服液制剂适口性的初步信息。

六。 评估儿科患者骨骼生长的潜在变化。

大纲：这是一项 1 期剂量递增研究（完成于 2013 年 2 月 15 日），随后是 2 期研究。

患者在第 1-28 天每天两次 (BID) 口服 (PO) 克唑替尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次治疗。

完成研究治疗后，定期对患者进行随访。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

122

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
  • 美国
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国、35233
        • University of Alabama at Birmingham Cancer Center
      • Birmingham、Alabama、美国、35233
        • Children's Hospital of Alabama
    • California
      • Orange、California、美国、92868
        • Children's Hospital of Orange County
      • San Francisco、California、美国、94158
        • UCSF Medical Center-Mission Bay
      • San Francisco、California、美国、94143
        • UCSF Medical Center-Parnassus
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国、80045
        • Children's Hospital Colorado
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、美国、20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • Children's Healthcare of Atlanta - Egleston
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60611
        • Lurie Children's Hospital-Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
        • Riley Hospital for Children
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • National Institutes of Health Clinical Center
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、美国、48109
        • C S Mott Children's Hospital
    • Minnesota
      • Minneapolis、Minnesota、美国、55455
        • University of Minnesota/Masonic Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • Washington University School of Medicine
    • New York
      • New York、New York、美国、10032
        • NYP/Columbia University Medical Center/Herbert Irving Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
      • Columbus、Ohio、美国、43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Oregon
      • Portland、Oregon、美国、97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
      • Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、美国、38105
        • St. Jude Children's Research Hospital
      • Nashville、Tennessee、美国、37232
        • Vanderbilt University/Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Dallas、Texas、美国、75390
        • UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
        • Children's Hospital of Wisconsin

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1年 至 21年 (成人、孩子)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 接受配制胶囊的患者在参加研究时的体表面积 (BSA) 必须 >= 0.63 m^2
  • 患者在最初诊断或复发时必须进行恶性肿瘤的组织学验证
  • * 1 期（A1 部分）- 完成：复发或难治性实体瘤或间变性大细胞淋巴瘤患者（不包括原发性或转移性中枢神经系统 [CNS] 肿瘤患者或原发性皮肤 ALCL 患者）
  • * 第 1 阶段（A2 部分）- 完成：确认存在 ALK 融合蛋白、ALK 突变、ALK 扩增（定义为与染色体 2q 臂上的参考信号数相比，ALK 信号数增加超过 4 倍）或 MET 原型的患者-致癌基因、受体酪氨酸激酶 (MET) 突变或扩增；为确认是否存在 ALK 融合蛋白、ALK 突变、ALK 扩增或 MET 突变或扩增的证据而进行的测试必须作为临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的检测进行； ALK 免疫组织化学可用作炎症性肌纤维母细胞瘤 (IMT) 或 ALCL 患者荧光原位杂交 (FISH) 的替代物

  • ** 注意：MET 突变或扩增的证据定义为：

    • FISH 检测 c-Met 扩增呈阳性；或者
    • 已知 c-Met 激酶结构域激活突变呈阳性，包括 V1110L、H1112L、H1112Y、H1124D、M1149T、T1191I、V1206L、L1213V、V1238I、M1268T、P1009S、T1010I、R988C、V941L，但不包括 Y1248C、Y1248D、Y1248D、Y1248H、Y1248H、或者
    • 导致 c-Met 和/或肝细胞生长因子 (HGF) 转录调节改变的染色体易位，包括转移性肺泡软部肉瘤、透明细胞肉瘤、横纹肌肉瘤或易位相关肾细胞癌）
  • * 第 1 阶段（A3 部分）- 完成：患有复发或难治性神经母细胞瘤的患者，有或没有骨髓受累，不符合 A1 或 A2 部分的条件，或由于分层暂停或缺乏可用插槽而无法参加 A1 部分（这些患者将以比 A1 部分患者积极招募的剂量水平低一个剂量水平入组）
  • * 2 期（B 部分）：ALK+ 复发或难治性神经母细胞瘤患者
  • * 第 2 期（C 部分）：ALK+ 复发或难治性 ALCL 患者（不包括原发性皮肤 ALCL 患者）
  • * 第 2 阶段（A2 部分）：诊断为神经母细胞瘤或 ALCL 以外的患者，并确认有 ALK 融合蛋白、ALK 突变、ALK 扩增（定义为与 2q 染色体上的参考信号数相比，ALK 信号数增加超过 4 倍arm) 或 MET 突变或扩增；为确认是否存在 ALK 融合蛋白、ALK 突变、ALK 扩增或 MET 突变或扩增的证据而进行的测试必须作为 CLIA 认证的检测进行； ALK 免疫组化可作为 IMT 患者 FISH 的替代指标

  • 疾病状况：

    • 第 1 阶段（A 部分）：患者必须患有可测量和/或可评估的疾病

    • 第 2 阶段（B 部分）：神经母细胞瘤患者必须已证实患有 ALK+ 疾病且具有可测量和/或可评估的疾病，如下所示：

      • 在研究入组前 2 周内获得的磁共振成像 (MRI)、计算机断层扫描 (CT) 扫描或 X 射线可测量的肿瘤
      • 通过间碘苄基胍 I 123 (MIBG) 扫描可评估的肿瘤和/或在常规形态学上观察到肿瘤细胞受累的骨髓
    • 第 2 阶段（C 部分）：患者必须已证实患有可测量或可评估的 ALK+ 疾病
  • 性能水平：Karnofsky >= 50 对于 > 16 岁的患者和 Lansky >= 50 对于患者 =< 16 岁）；注意：因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动以评估表现评分

  • 患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全康复：

    • 骨髓抑制化疗：

      • 实体瘤：实体瘤患者在参加本研究后 3 周内不得接受化疗（如果之前使用过亚硝基脲，则为 6 周）
      • 淋巴瘤：在标准维持治疗期间复发的淋巴瘤患者在复发时符合条件；对于在接受细胞毒性治疗期间复发的 ALCL 患者，必须在细胞毒性治疗完成后至少过去 14 天；注意：可以在开始克唑替尼之前开始使用羟基脲进行细胞减灭并持续长达 24 小时
  • 完成生长因子治疗后至少 7 天
  • 自生物制剂治疗完成后至少 7 天；对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药剂，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后；这个间隔的持续时间必须与学习主席讨论
  • 自先前使用单克隆抗体治疗后必须至少经过 7 天或 3 个半衰期，以较长者为准
  • >= 2 周 (wks) 用于局部姑息性放射治疗 (XRT)（小端口）；自用治疗剂量的 MIBG 治疗后必须 >= 6 周； >= 6 个月必须已经过去，如果先前的全身照射 (TBI)、颅脊髓 XRT 或 >= 50% 的骨盆辐射； >= 6 周必须已经过去，如果其他实质性骨髓 (BM) 辐射

  • 无 TBI 的骨髓/干细胞移植或输注：

    • A1 部分或 C 部分：没有活动性移植物抗宿主病的证据，并且干细胞移植或输注后必须已过去 >= 3 个月
    • A2、A3 或 B 部分：没有活动性移植物抗宿主病的证据，并且自干细胞移植或输注后必须已过去 >= 6 周
  • 完成任何类型的免疫疗法后至少 42 天，例如 肿瘤疫苗
  • 患者之前不得接受过克唑替尼治疗

  • 研究 A1 部分或 C 部分的患者：

    • 对于没有骨髓受累的实体瘤或 ALCL 患者：

      • 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,000/mm^3
      • 血小板计数 >= 75,000/mm^3（不依赖输血，定义为入组前 7 天内未接受血小板输注）
      • 血红蛋白 >= 8.0 g/dL（可能接受红细胞 [RBC] 输血）

    • 患有已知骨髓转移性疾病的患者：

      • 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 750/mm^3
      • 血小板计数 >= 25,000/mm^3（可能接受血小板输注）
      • 血红蛋白 >= 8.0 g/dL（可能接受红细胞输注）
      • 未知对 RBC 或血小板输注有抵抗力允许输注同时满足血小板和血红蛋白标准；注意：患有已知骨髓转移性疾病的患者不能为了剂量递增的目的而评估血液学毒性

  • 有资格参加研究的 A2 部分、A3 部分或 B 部分的患者必须符合以下血液学标准才能入组：

    • 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 750/mm^3
    • 血小板计数 >= 25,000/mm^3（可能接受血小板输注）
    • 血红蛋白 >= 8.0 g/dL（可能接受红细胞输注）
    • 未知对红细胞或血小板输注有抵抗力 允许输注同时满足血小板和血红蛋白标准

  • 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70 ml/min/1.73 m^2 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：

    • 1 至 < 2 岁：0.6 毫克/分升
    • 2 至 < 6 岁：0.8 毫克/分升
    • 6 至 < 10 岁：1 毫克/分升
    • 10 至 < 13 岁：1.2 毫克/分升
    • 13 至 < 16 岁：1.5 mg/dL（男性），1.4 mg/dL（女性）
    • >= 16 岁：1.7 mg/dL（男性），1.4 mg/dL（女性）
  • 胆红素（共轭 + 非共轭总和）=< 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)
  • 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（谷丙转氨酶 [ALT]）=< 110 U/L；出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L
  • 血清白蛋白 >= 2 g/dL
  • 校正后的 QT 间期 (QTc) =< 480 毫秒
  • 所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书；同意，在适当的时候，将根据机构准则获得
  • 服用胶囊制剂的患者必须能够吞服胶囊；接受口服溶液 (OS) 的患者允许饲管给药

排除标准：

  • 孕妇或哺乳期妇女将不会参加这项研究；必须对月经后期的女孩进行妊娠试验；具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的避孕方法
  • 接受皮质类固醇治疗但在前 7 天内未服用稳定剂量或减少剂量的皮质类固醇的患者不符合条件
  • 目前正在接受另一种研究药物的患者不符合条件
  • 目前正在接受其他抗癌药物治疗的患者（ALCL 患者使用羟基脲除外）不符合条件
  • 由于克唑替尼是细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 的抑制剂，因此长期接受已知由 CYP3A4 代谢的药物且治疗指数较窄的药物（包括匹莫齐特、阿立哌唑、三唑仑、麦角胺和卤泛群）的患者不符合资格；允许局部使用这些药物（如果适用）
  • 在研究入组前 7 天内长期接受已知强效 CYP3A4 抑制剂药物治疗的患者，包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、克拉霉素、红霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、氨普那韦、地拉韦定、奈法唑酮、地尔硫卓、维拉帕米和葡萄柚汁不符合条件；这些药物的局部使用（如果适用），例如允许使用 2% 酮康唑乳膏
  • 在研究入组前 12 天内长期接受已知强效 CYP3A4 诱导剂药物的患者，包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福布丁、利福平、替拉那韦、利托那韦和圣约翰草，不符合资格；允许局部使用这些药物（如果适用）
  • 患有已知间质纤维化或间质性肺病的患者不符合资格
  • 已知有心肌梗塞或脑血管意外病史的患者不符合资格
  • 患有中枢神经系统 (CNS) 肿瘤或已知 CNS 转移的患者不符合资格；有中枢神经系统转移病史并已手术切除的患者只有在基线评估显示没有当前中枢神经系统转移的证据时才有资格；在基线评估中有任何 CNS 转移证据的患者均不符合资格，无论病变之前是否接受过治疗和/或看起来是否稳定
  • 感染不受控制的患者不符合条件
  • 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 介入模型：顺序的
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗（克唑替尼）
患者在第 1-28 天接受克唑替尼 PO BID。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次治疗。
其他：实验室生物标志物分析
相关研究
其他：药理研究
相关研究
其他：问卷管理
辅助研究
药品：克唑替尼
给定采购订单
其他名称：
  • MET 酪氨酸激酶抑制剂 PF-02341066
  • PF-02341066
  • PF-2341066
  • 沙科里

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
克唑替尼的最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量
大体时间：28天
修订后的国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版中的描述和分级量表将用于不良事件 (AE) 报告。 MTD/RP2D 定义为不到三分之一的患者出现剂量限制性毒性的最大剂量。
28天
具有克唑替尼毒性的参与者人数
大体时间：治疗后最多 30 天
修订后的 NCI CTCAE 4.0 版中的描述和分级量表将用于 AE 报告。
治疗后最多 30 天
克唑替尼的稳态 Cmax
大体时间：第 1 周期（第 15-28 天）给药前，给药后 1、2、4、6-8 小时
剂量水平稳态血清浓度曲线峰值的平均值和标准差。
第 1 周期（第 15-28 天）给药前，给药后 1、2、4、6-8 小时
克唑替尼的稳态 C 平均值
大体时间：第 1 周期（第 15-28 天）给药前，给药后 1、2、4、6-8 小时
剂量水平稳态下平均血清浓度曲线的平均值和标准差。
第 1 周期（第 15-28 天）给药前，给药后 1、2、4、6-8 小时
克唑替尼的稳态 AUC
大体时间：第 1 周期（第 15-28 天）给药前，给药后 1、2、4、6-8 小时
剂量水平稳态时血清浓度曲线下面积的平均值和标准差。
第 1 周期（第 15-28 天）给药前，给药后 1、2、4、6-8 小时
克唑替尼的稳态清除率
大体时间：第 1 周期（第 15-28 天）给药前，给药后 1、2、4、6-8 小时
克唑替尼在稳态下按剂量水平消除的平均值和标准差。
第 1 周期（第 15-28 天）给药前，给药后 1、2、4、6-8 小时

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
对克唑替尼有反应的参与者人数（复发或难治性实体瘤或间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)）
大体时间：长达 8 年
根据实体瘤标准 (RECIST v1.0) 中针对目标病灶的反应评估标准并通过 MRI 评估：完全反应 (CR)、所有目标病灶消失；部分缓解 (PR)，目标病灶最长直径总和减少 >=30%；总体反应 (OR) = CR + PR
长达 8 年
对克唑替尼有反应的参与者人数（复发或难治性神经母细胞瘤或间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)）
大体时间：长达 8 年
根据实体瘤标准 (RECIST v1.0) 中针对目标病灶的反应评估标准并通过 MRI 评估：完全反应 (CR)、所有目标病灶消失；部分缓解 (PR)，目标病灶最长直径总和减少 >=30%；总体反应 (OR) = CR + PR
长达 8 年
具有最小残留病 (MRD) 的参与者人数
大体时间：长达 8 年
MRD 状态将被描述性地报告。 将在患有 ALCL 的儿童中检查 MRD 状态与临床治疗反应之间的关系。
长达 8 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Children's Oncology Group

合作者

National Cancer Institute (NCI)
Pfizer

调查人员

  • 首席研究员：Yael P Mosse、COG Phase I Consortium

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2009年9月21日

初级完成 (实际的)

2018年12月31日

研究完成 (实际的)

2018年12月31日

研究注册日期

首次提交

2009年7月14日

首先提交符合 QC 标准的

2009年7月14日

首次发布 (估计)

2009年7月15日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年6月9日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年6月4日

最后验证

2020年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • ADVL0912 (其他：CTEP)
  • UM1CA097452 (美国 NIH 拨款/合同)
  • NCI-2011-01937 (注册表：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • P10666
  • COG-ADVL0912
  • CDR0000647587

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