Crizotinibe no tratamento de pacientes mais jovens com tumores sólidos recidivantes ou refratários ou linfoma anaplásico de grandes células

Critério de inclusão:

• Os pacientes que recebem as cápsulas formuladas devem ter uma área de superfície corporal (BSA) >= 0,63 m^2 no momento da inscrição no estudo
• Os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou recidiva
• * Fase 1 (Parte A1) - COMPLETA: Pacientes com tumores sólidos recidivantes ou refratários ou linfoma anaplásico de grandes células (excluindo pacientes com tumores primários ou metastáticos do sistema nervoso central [SNC] ou pacientes com ALCL cutâneo primário)
• * Fase 1 (Parte A2) - COMPLETA: Pacientes com proteínas de fusão ALK confirmadas, mutações ALK, amplificação ALK (definida como um aumento superior a 4 vezes no número do sinal ALK em comparação com o número do sinal de referência no braço 2q do cromossomo) ou proto MET -oncogene, mutação ou amplificação da tirosina quinase (MET) do receptor; testes para confirmar a presença de proteínas de fusão ALK, mutações ALK, amplificação ALK ou evidência de mutação MET ou amplificação para fins de elegibilidade devem ser realizados como um ensaio certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA); A imuno-histoquímica ALK pode ser usada como um substituto para a hibridização fluorescente in situ (FISH) para pacientes com tumores miofibroblásticos inflamatórios (IMT) ou ALCL

• ** Nota: A evidência de mutação ou amplificação de MET é definida como:

  • Positivo para amplificação de c-Met por FISH; ou
  • Positivo para mutações de ativação do domínio c-Met quinase conhecidas, incluindo V1110L, H1112L, H1112Y, H1124D, M1149T, T1191I, V1206L, L1213V, V1238I, M1268T, P1009S, T1010I, R988C, V941L, mas excluindo Y1248C, Y1248; ou
  • Translocações cromossômicas que levam à regulação transcricional alterada de c-Met e/ou fator de crescimento de hepatócitos (HGF), incluindo sarcoma alveolar metastático de partes moles, sarcoma de células claras, rabdomiossarcoma ou carcinoma de células renais associado à translocação)
• * Fase 1 (Parte A3) - COMPLETA: Pacientes com neuroblastoma recidivante ou refratário, com ou sem envolvimento da medula óssea, que não são elegíveis para a Parte A1 ou A2 ou não podem se inscrever na Parte A1 devido à suspensão do estrato ou falta de vagas disponíveis (essas os pacientes serão inscritos em um nível de dose abaixo do nível de dose no qual os pacientes na Parte A1 estão se inscrevendo ativamente)
• * Fase 2 (Parte B): Pacientes com neuroblastoma recidivante ou refratário ALK+
• * Fase 2 (Parte C): Pacientes com ALK+ recidivante ou ALCL refratário (excluindo pacientes com ALCL cutâneo primário)
• * Fase 2 (Parte A2): Pacientes com diagnósticos diferentes de neuroblastoma ou ALCL com proteínas de fusão ALK confirmadas, mutações ALK, amplificação ALK (definida como um aumento superior a 4 vezes no número do sinal ALK em comparação com o número do sinal de referência no cromossomo 2q braço) ou mutação ou amplificação MET; testes para confirmar a presença de proteínas de fusão ALK, mutações ALK, amplificação ALK ou evidência de mutação MET ou amplificação para fins de elegibilidade devem ser realizados como um ensaio certificado pela CLIA; A imuno-histoquímica ALK pode ser usada como substituta de FISH para pacientes com IMT

• Estado da doença:

  • Fase 1 (Parte A): Os pacientes devem ter doença mensurável e/ou avaliável

  • Fase 2 (Parte B): Pacientes com neuroblastoma devem ter doença ALK+ comprovada com doença mensurável e/ou avaliável, conforme indicado abaixo:

    • Tumor mensurável em ressonância magnética (MRI), tomografia computadorizada (TC) ou raio-X obtido dentro de 2 semanas antes da inscrição no estudo
    • Tumor avaliável por varredura de meta-iodobenzil guanidina I 123 (MIBG) e/ou envolvimento da medula óssea com células tumorais observadas na morfologia de rotina
  • Fase 2 (Parte C): Os pacientes devem ter doença ALK+ comprovada com doença mensurável ou avaliável
• Nível de desempenho: Karnofsky >= 50 para pacientes > 16 anos e Lansky >= 50 para pacientes =< 16 anos); Nota: os pacientes que não conseguem andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticancerígenas anteriores:

  • Quimioterapia mielossupressora:

    • Tumores sólidos: Pacientes com tumores sólidos não devem ter recebido quimioterapia dentro de 3 semanas após a inscrição neste estudo (6 semanas se nitrosouréia anterior)
    • Linfoma: Pacientes com linfoma que recidivam durante a terapia de manutenção padrão são elegíveis no momento da recaída; para pacientes com ALCL que recidivam enquanto estão recebendo terapia citotóxica, pelo menos 14 dias devem ter se passado desde o término da terapia citotóxica; Nota: a citorredução com hidroxiureia pode ser iniciada e continuada por até 24 horas antes do início do Crizotinibe
• Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com fator de crescimento
• Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um agente biológico; para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo
• Pelo menos 7 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, devem ter decorrido desde o tratamento anterior com um anticorpo monoclonal
• >= 2 semanas (sem) para radioterapia paliativa local (XRT) (pequena porta); >= 6 semanas devem ter decorrido desde o tratamento com doses terapêuticas de MIBG; >= 6 meses devem ter se passado se irradiação total do corpo (TBI) anterior, XRT cranioespinhal ou >= 50% de radiação da pelve; >= 6 semanas devem ter decorrido se outra radiação substancial da medula óssea (MO)

• Transplante de medula óssea/células-tronco ou infusão sem TBI:

  • Parte A1 ou Parte C: Nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e >= 3 meses devem ter decorrido desde o transplante ou infusão de células-tronco
  • Parte A2, Parte A3 ou Parte B: Nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e >= 6 semanas devem ter decorrido desde o transplante ou infusão de células-tronco
• Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas tumorais
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anterior com Crizotinibe

• Pacientes na Parte A1 ou Parte C do estudo:

  • Para pacientes com tumores sólidos ou ALCL sem envolvimento da medula óssea:

    • Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3
    • Contagem de plaquetas >= 75.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas dentro de um período de 7 dias antes da inscrição)
    • Hemoglobina >= 8,0 g/dL (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos [RBC])

  • Pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida:

    • Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 750/mm^3
    • Contagem de plaquetas >= 25.000/mm^3 (pode receber transfusões de plaquetas)
    • Hemoglobina >= 8,0 g/dL (pode receber transfusões de hemácias)
    • Desconhecido por ser refratário a transfusões de hemácias ou plaquetas As transfusões são permitidas para atender aos critérios de plaquetas e hemoglobina; Observação: pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida não são avaliáveis ​​quanto à toxicidade hematológica para fins de escalonamento de dose

• Os pacientes elegíveis para a Parte A2, Parte A3 ou Parte B do estudo devem atender aos critérios hematológicos abaixo para inscrição:

  • Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 750/mm^3
  • Contagem de plaquetas >= 25.000/mm^3 (pode receber transfusões de plaquetas)
  • Hemoglobina >= 8,0 g/dL (pode receber transfusões de hemácias)
  • Não é conhecido por ser refratário a transfusões de hemácias ou plaquetas As transfusões são permitidas para atender aos critérios de plaquetas e hemoglobina

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • 1 a < 2 anos: 0,6 mg/dL
  • 2 a < 6 anos: 0,8 mg/dL
  • 6 a < 10 anos: 1 mg/dL
  • 10 a < 13 anos: 1,2 mg/dL
  • 13 a < 16 anos: 1,5 mg/dL (masculino), 1,4 mg/dL (feminino)
  • >= 16 anos: 1,7 mg/dL (masculino), 1,4 mg/dL (feminino)
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 110 U/L; para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L
• Albumina sérica >= 2 g/dL
• Intervalo QT corrigido (QTc) =< 480 ms
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um termo de consentimento livre e esclarecido por escrito; o assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais
• Os pacientes que tomam a formulação em cápsula devem ser capazes de engolir as cápsulas; a administração de tubo de alimentação é permitida para pacientes que recebem a solução oral (OS)

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou amamentando não serão incluídas neste estudo; testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas; homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz
• Pacientes recebendo corticosteróides que não estiveram em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide nos 7 dias anteriores não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos, com exceção de hidroxiureia para pacientes com ALCL, não são elegíveis
• Como o crizotinibe é um inibidor do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4), os pacientes que recebem medicamentos crônicos conhecidos por serem metabolizados pelo CYP3A4 e com índices terapêuticos estreitos, incluindo pimozida, aripiprazol, triazolam, ergotamina e halofantrina não são elegíveis; o uso tópico desses medicamentos (se aplicável) é permitido
• Pacientes recebendo cronicamente medicamentos que são inibidores potentes do CYP3A4 7 dias antes da inclusão no estudo, incluindo, entre outros, cetoconazol, itraconazol, miconazol, claritromicina, eritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, delavirdina, nefazodona, diltiazem, verapamil e suco de toranja não são elegíveis; o uso tópico desses medicamentos (se aplicável), por ex. Creme de cetoconazol a 2%, é permitido
• Pacientes recebendo cronicamente medicamentos que são indutores potentes do CYP3A4 12 dias antes da inscrição no estudo, incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, tipranavir, ritonavir e erva de São João não são elegíveis; o uso tópico desses medicamentos (se aplicável) é permitido
• Pacientes com fibrose intersticial conhecida ou doença pulmonar intersticial não são elegíveis
• Pacientes com história conhecida de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral não são elegíveis
• Pacientes com tumores do sistema nervoso central (SNC) ou metástases conhecidas do SNC não são elegíveis; pacientes com história de metástases no SNC que foram ressecadas cirurgicamente são elegíveis apenas se a avaliação inicial não mostrar evidência de metástases no SNC atuais; pacientes com qualquer evidência de metástases no SNC na avaliação inicial não são elegíveis, independentemente de as lesões terem sido tratadas anteriormente e/ou parecerem estáveis
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis