Crizotinib nel trattamento di pazienti più giovani con tumori solidi recidivanti o refrattari o linfoma anaplastico a grandi cellule

Criterio di inclusione:

• I pazienti che ricevono le capsule formulate devono avere una superficie corporea (BSA) >= 0,63 m^2 al momento dell'arruolamento nello studio
• I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva
• * Fase 1 (Parte A1) - COMPLETA: Pazienti con tumori solidi recidivanti o refrattari o linfoma anaplastico a grandi cellule (esclusi pazienti con tumori primitivi o metastatici del sistema nervoso centrale [SNC] o pazienti con ALCL cutaneo primitivo)
• * Fase 1 (Parte A2) - COMPLETA: Pazienti con proteine ​​di fusione ALK confermate, mutazioni ALK, amplificazione ALK (definita come aumento di oltre 4 volte del numero del segnale ALK rispetto al numero del segnale di riferimento sul braccio del cromosoma 2q) o protocollo MET -oncogene, mutazione o amplificazione del recettore tirosina chinasi (MET); i test per confermare la presenza di proteine ​​di fusione ALK, mutazioni ALK, amplificazione ALK o evidenza di mutazione o amplificazione MET ai fini dell'idoneità devono essere eseguiti come test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act); L'immunoistochimica ALK può essere utilizzata come surrogato dell'ibridazione fluorescente in situ (FISH) per i pazienti con tumori miofibroblastici infiammatori (IMT) o ALCL

• ** Nota: l'evidenza di mutazione o amplificazione MET è definita come:

  • Positivo per amplificazione c-Met mediante FISH; O
  • Positivo per mutazioni attivanti note del dominio della chinasi c-Met incluse V1110L, H1112L, H1112Y, H1124D, M1149T, T1191I, V1206L, L1213V, V1238I, M1268T, P1009S, T1010I, R988C, V941L, ma esclusi Y1248D, Y12 Y12D e Y1248C, Y12D e Y1248C; O
  • Traslocazioni cromosomiche che portano a un'alterata regolazione trascrizionale del c-Met e/o del fattore di crescita degli epatociti (HGF), incluso il sarcoma metastatico della parte molle alveolare, il sarcoma a cellule chiare, il rabdomiosarcoma o il carcinoma a cellule renali associato alla traslocazione)
• * Fase 1 (Parte A3) - COMPLETA: Pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario, con o senza coinvolgimento del midollo osseo, che non sono idonei per la Parte A1 o A2 o non possono iscriversi alla Parte A1 a causa della sospensione dello strato o della mancanza di slot disponibili (questi i pazienti saranno arruolati a un livello di dose inferiore al livello di dose a cui i pazienti della Parte A1 si stanno arruolando attivamente)
• * Fase 2 (Parte B): Pazienti con neuroblastoma ALK+ recidivante o refrattario
• * Fase 2 (Parte C): Pazienti con ALCL ALK+ recidivante o refrattario (esclusi i pazienti con ALCL cutaneo primario)
• * Fase 2 (Parte A2): Pazienti con diagnosi diverse da neuroblastoma o ALCL con proteine ​​di fusione ALK confermate, mutazioni ALK, amplificazione ALK (definita come aumento di oltre 4 volte del numero del segnale ALK rispetto al numero del segnale di riferimento sul cromosoma 2q braccio) o mutazione o amplificazione MET; i test per confermare la presenza di proteine ​​di fusione ALK, mutazioni ALK, amplificazione ALK o evidenza di mutazione o amplificazione MET ai fini dell'idoneità devono essere eseguiti come test certificato CLIA; L'immunoistochimica ALK può essere utilizzata come surrogato della FISH per i pazienti con IMT

• Stato della malattia:

  • Fase 1 (Parte A): i pazienti devono avere una malattia misurabile e/o valutabile

  • Fase 2 (Parte B): i pazienti con neuroblastoma devono avere una comprovata malattia ALK+ con malattia misurabile e/o valutabile come indicato di seguito:

    • Tumore misurabile alla risonanza magnetica (MRI), alla tomografia computerizzata (TC) o ai raggi X ottenuti entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio
    • Tumore valutabile mediante scansione meta-iodobenzil guanidina I 123 (MIBG) e/o coinvolgimento del midollo osseo con cellule tumorali osservate sulla morfologia di routine
  • Fase 2 (Parte C): i pazienti devono avere una comprovata malattia ALK+ con malattia misurabile o valutabile
• Livello di prestazione: Karnofsky >= 50 per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni); Nota: i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali:

  • Chemioterapia mielosoppressiva:

    • Tumori solidi: i pazienti con tumori solidi non devono aver ricevuto chemioterapia entro 3 settimane dall'arruolamento in questo studio (6 settimane se precedente nitrosourea)
    • Linfoma: i pazienti con linfoma che recidivano durante la terapia di mantenimento standard sono idonei al momento della recidiva; per i pazienti con ALCL che hanno avuto una recidiva durante la terapia citotossica, devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia citotossica; Nota: la citoriduzione con idrossiurea può essere iniziata e continuata fino a 24 ore prima dell'inizio di Crizotinib
• Almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita
• Almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra
• Devono essere trascorsi almeno 7 giorni o 3 emivite, qualunque sia il più lungo, dal trattamento precedente con un anticorpo monoclonale
• >= 2 settimane (settimane) per radioterapia palliativa locale (XRT) (porto piccolo); >= devono essere trascorse 6 settimane dal trattamento con dosi terapeutiche di MIBG; >= 6 mesi devono essere trascorsi se precedente irradiazione totale del corpo (TBI), XRT craniospinale o >= 50% di radiazione del bacino; >= 6 settimane devono essere trascorse se altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).

• Trapianto di midollo osseo/cellule staminali o infusione senza trauma cranico:

  • Parte A1 o Parte C: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi >= 3 mesi dal trapianto o dall'infusione di cellule staminali
  • Parte A2, Parte A3 o Parte B: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorse >= 6 settimane dal trapianto o dall'infusione di cellule staminali
• Almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con Crizotinib

• Pazienti della Parte A1 o della Parte C dello studio:

  • Per i pazienti con tumori solidi o ALCL senza coinvolgimento del midollo osseo:

    • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3
    • Conta piastrinica >= 75.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non ricevere trasfusioni piastriniche entro un periodo di 7 giorni prima dell'arruolamento)
    • Emoglobina >= 8,0 g/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi [RBC])

  • Pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo:

    • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 750/mm^3
    • Conta piastrinica >= 25.000/mm^3 (può ricevere trasfusioni piastriniche)
    • Emoglobina >= 8,0 g/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi)
    • Non noto per essere refrattario alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine Le trasfusioni sono consentite per soddisfare sia i criteri piastrinici che quelli emoglobinici; Nota: i pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo non sono valutabili per tossicità ematologica ai fini dell'aumento della dose

• I pazienti idonei per la Parte A2, Parte A3 o Parte B dello studio devono soddisfare i seguenti criteri ematologici per l'arruolamento:

  • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 750/mm^3
  • Conta piastrinica >= 25.000/mm^3 (può ricevere trasfusioni piastriniche)
  • Emoglobina >= 8,0 g/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi)
  • Non noto per essere refrattario alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine Le trasfusioni sono consentite per soddisfare sia i criteri di piastrine che di emoglobina

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • da 1 a < 2 anni: 0,6 mg/dL
  • da 2 a < 6 anni: 0,8 mg/dL
  • da 6 a < 10 anni: 1 mg/dL
  • da 10 a < 13 anni: 1,2 mg/dL
  • da 13 a < 16 anni: 1,5 mg/dL (maschi), 1,4 mg/dL (femmine)
  • >= 16 anni: 1,7 mg/dL (maschi), 1,4 mg/dL (femmine)
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) =< 110 U/L; ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• Albumina sierica >= 2 g/dL
• Intervallo QT corretto (QTc) =< 480 msec
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto; il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo gli indirizzi istituzionali
• I pazienti che assumono la formulazione in capsule devono essere in grado di deglutire le capsule; la somministrazione tramite sondino è consentita per i pazienti che ricevono la soluzione orale (OS)

Criteri di esclusione:

• Le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio; i test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono dopo il menarca; maschi o femmine in età riproduttiva non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace
• I pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi nei 7 giorni precedenti non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali, ad eccezione dell'idrossiurea per i pazienti con ALCL, non sono ammissibili
• Poiché Crizotinib è un inibitore del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4), i pazienti che ricevono cronicamente farmaci noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 e con indici terapeutici ristretti tra cui pimozide, aripiprazolo, triazolam, ergotamina e alofantrina non sono ammissibili; l'uso topico di questi farmaci (se applicabile) è consentito
• Pazienti che ricevono cronicamente farmaci che sono noti potenti inibitori del CYP3A4 entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio, inclusi ma non limitati a, ketoconazolo, itraconazolo, miconazolo, claritromicina, eritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, delavirdina, nefazodone, diltiazem, verapamil e succo di pompelmo non sono ammissibili; l'uso topico di questi farmaci (se applicabile), ad es. È consentita la crema di ketoconazolo al 2%.
• I pazienti che ricevono cronicamente farmaci che sono noti potenti induttori del CYP3A4 entro 12 giorni prima dell'arruolamento nello studio, inclusi ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, tipranavir, ritonavir e erba di San Giovanni non sono ammissibili; l'uso topico di questi farmaci (se applicabile) è consentito
• I pazienti con fibrosi interstiziale nota o malattia polmonare interstiziale non sono ammissibili
• I pazienti con una storia nota di infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare non sono ammissibili
• I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi note del SNC non sono ammissibili; i pazienti con una storia di metastasi del SNC che sono state resecate chirurgicamente sono ammissibili solo se la valutazione di base non mostra alcuna evidenza di metastasi del SNC in corso; i pazienti con qualsiasi evidenza di metastasi del SNC alla valutazione basale non sono ammissibili, indipendentemente dal fatto che le lesioni siano state precedentemente trattate e/o appaiano stabili
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili