Crizotinib en el tratamiento de pacientes más jóvenes con tumores sólidos en recaída o refractarios o linfoma anaplásico de células grandes

Criterios de inclusión:

• Los pacientes que reciben las cápsulas formuladas deben tener un área de superficie corporal (BSA) >= 0,63 m^2 en el momento de la inscripción en el estudio
• Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída
• * Fase 1 (Parte A1) - COMPLETA: Pacientes con tumores sólidos recidivantes o refractarios o linfoma anaplásico de células grandes (excluyendo pacientes con tumores primarios o metastásicos del sistema nervioso central [SNC] o pacientes con LACG cutáneo primario)
• * Fase 1 (Parte A2) - COMPLETA: Pacientes con proteínas de fusión de ALK confirmadas, mutaciones de ALK, amplificación de ALK (definida como un aumento de más de 4 veces en el número de señal de ALK en comparación con el número de señal de referencia en el brazo del cromosoma 2q) o proto MET - oncogén, mutación o amplificación del receptor tirosina quinasa (MET); las pruebas para confirmar la presencia de proteínas de fusión de ALK, mutaciones de ALK, amplificación de ALK o evidencia de mutación o amplificación de MET para fines de elegibilidad deben realizarse como un ensayo certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA); La inmunohistoquímica ALK se puede utilizar como sustituto de la hibridación in situ fluorescente (FISH) para pacientes con tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT) o ALCL

• ** Nota: La evidencia de mutación o amplificación de MET se define como:

  • Positivo para amplificación de c-Met por FISH; o
  • Positivo para mutaciones activadoras del dominio c-Met quinasa conocidas, incluidas V1110L, H1112L, H1112Y, H1124D, M1149T, T1191I, V1206L, L1213V, V1238I, M1268T, P1009S, T1010I, R988C, V941L, pero excluyendo Y1248C, Y3D y Y1241; o
  • Translocaciones cromosómicas que dan lugar a una regulación transcripcional alterada de c-Met y/o del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), incluido el sarcoma de partes blandas alveolar metastásico, el sarcoma de células claras, el rabdomiosarcoma o el carcinoma de células renales asociado a translocación)
• * Fase 1 (Parte A3) - COMPLETA: Pacientes con neuroblastoma en recaída o refractario, con o sin compromiso de la médula ósea, que no son elegibles para la Parte A1 o A2 o no pueden inscribirse en la Parte A1 debido a la suspensión del estrato o falta de cupos disponibles (estos los pacientes se inscribirán en un nivel de dosis por debajo del nivel de dosis en el que los pacientes de la Parte A1 se están inscribiendo activamente)
• * Fase 2 (Parte B): Pacientes con neuroblastoma ALK+ en recaída o refractario
• * Fase 2 (Parte C): Pacientes con ALCL ALK+ en recaída o refractario (excluyendo pacientes con ALCL cutáneo primario)
• * Fase 2 (Parte A2): Pacientes con diagnósticos que no sean neuroblastoma o ALCL con proteínas de fusión ALK confirmadas, mutaciones ALK, amplificación ALK (definida como un aumento de más de 4 veces en el número de señal ALK en comparación con el número de señal de referencia en el cromosoma 2q arm) o mutación o amplificación de MET; las pruebas para confirmar la presencia de proteínas de fusión de ALK, mutaciones de ALK, amplificación de ALK o evidencia de mutación o amplificación de MET para fines de elegibilidad deben realizarse como un ensayo certificado por CLIA; La inmunohistoquímica ALK se puede utilizar como sustituto de FISH para pacientes con IMT

• Estado de la enfermedad:

  • Fase 1 (Parte A): Los pacientes deben tener una enfermedad medible y/o evaluable

  • Fase 2 (Parte B): Los pacientes con neuroblastoma deben tener enfermedad ALK+ comprobada con enfermedad medible y/o evaluable como se indica a continuación:

    • Tumor medible en imágenes de resonancia magnética (IRM), tomografía computarizada (TC) o rayos X obtenidos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en el estudio
    • Tumor evaluable mediante gammagrafía con metayodobencil guanidina I 123 (MIBG) y/o afectación de la médula ósea con células tumorales observadas en la morfología de rutina
  • Fase 2 (Parte C): los pacientes deben tener enfermedad ALK+ comprobada con enfermedad medible o evaluable
• Nivel de desempeño: Karnofsky >= 50 para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes =< 16 años); Nota: los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas previas:

  • Quimioterapia mielosupresora:

    • Tumores sólidos: los pacientes con tumores sólidos no deben haber recibido quimioterapia dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción en este estudio (6 semanas si se ha recibido antes nitrosourea)
    • Linfoma: los pacientes con linfoma que recaen durante la terapia de mantenimiento estándar son elegibles en el momento de la recaída; para pacientes con ALCL que recaen mientras reciben terapia citotóxica, deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la terapia citotóxica; Nota: la citorreducción con hidroxiurea se puede iniciar y continuar hasta 24 horas antes del inicio de Crizotinib
• Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento
• Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio
• Deben haber transcurrido al menos 7 días o 3 semividas, lo que sea más largo, desde el tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal
• >= 2 semanas (semanas) para radioterapia paliativa local (XRT) (puerto pequeño); deben haber transcurrido >= 6 semanas desde el tratamiento con dosis terapéuticas de MIBG; deben haber transcurrido >= 6 meses si la irradiación corporal total (TBI) previa, XRT craneoespinal o >= 50% de radiación de la pelvis; > = 6 semanas deben haber transcurrido si otra radiación sustancial de la médula ósea (BM)

• Trasplante o infusión de médula ósea/células madre sin TBI:

  • Parte A1 o Parte C: No hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido >= 3 meses desde el trasplante o la infusión de células madre
  • Parte A2, Parte A3 o Parte B: No hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido >= 6 semanas desde el trasplante o la infusión de células madre
• Al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con Crizotinib

• Pacientes en la Parte A1 o la Parte C del estudio:

  • Para pacientes con tumores sólidos o ALCL sin afectación de la médula ósea:

    • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3
    • Recuento de plaquetas >= 75 000/mm^3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas en un período de 7 días antes de la inscripción)
    • Hemoglobina >= 8.0 g/dL (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC])

  • Pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea:

    • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 750/mm^3
    • Recuento de plaquetas >= 25,000/mm^3 (puede recibir transfusiones de plaquetas)
    • Hemoglobina >= 8,0 g/dl (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos)
    • No se sabe si es refractario a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas. Las transfusiones están permitidas para cumplir con los criterios de plaquetas y hemoglobina; Nota: los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea no son evaluables para determinar la toxicidad hematológica con el fin de aumentar la dosis

• Los pacientes elegibles para la Parte A2, Parte A3 o Parte B del estudio deben cumplir con los siguientes criterios hematológicos para la inscripción:

  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 750/mm^3
  • Recuento de plaquetas >= 25,000/mm^3 (puede recibir transfusiones de plaquetas)
  • Hemoglobina >= 8,0 g/dl (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos)
  • No se sabe si es refractario a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas. Las transfusiones están permitidas para cumplir con los criterios de plaquetas y hemoglobina.

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • 1 a < 2 años: 0,6 mg/dL
  • 2 a < 6 años: 0,8 mg/dL
  • 6 a < 10 años: 1 mg/dL
  • 10 a < 13 años: 1,2 mg/dL
  • 13 a < 16 años: 1,5 mg/dL (hombre), 1,4 mg/dL (mujer)
  • >= 16 años: 1,7 mg/dL (hombre), 1,4 mg/dL (mujer)
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 110 U/L; para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
• Albúmina sérica >= 2 g/dL
• Intervalo QT corregido (QTc) =< 480 ms
• Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito; el asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las directrices institucionales
• Los pacientes que toman la formulación en cápsula deben poder tragar las cápsulas; se permite la administración por sonda de alimentación a los pacientes que reciben la solución oral (OS)

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio; se deben obtener pruebas de embarazo en niñas posmenárquicas; los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz
• Los pacientes que reciben corticosteroides que no han estado en una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante los 7 días anteriores no son elegibles
• Los pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer, con la excepción de hidroxiurea para pacientes con ALCL, no son elegibles
• Como crizotinib es un inhibidor del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4), los pacientes que reciben medicamentos de forma crónica que se sabe que son metabolizados por CYP3A4 y con índices terapéuticos estrechos, incluidos pimozida, aripiprazol, triazolam, ergotamina y halofantrina, no son elegibles; se permite el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde)
• Pacientes que reciben de forma crónica medicamentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio, incluidos, entre otros, ketoconazol, itraconazol, miconazol, claritromicina, eritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, delavirdina, nefazodona, diltiazem, el verapamilo y el jugo de toronja no son elegibles; el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), p. Se permite la crema de ketoconazol al 2%
• Los pacientes que reciben de forma crónica medicamentos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4 dentro de los 12 días anteriores a la inscripción en el estudio, incluidos, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, tipranavir, ritonavir y la hierba de San Juan no son elegibles; se permite el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde)
• Los pacientes con fibrosis intersticial conocida o enfermedad pulmonar intersticial no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes conocidos de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular no son elegibles
• Los pacientes con tumores del sistema nervioso central (SNC) o metástasis conocidas del SNC no son elegibles; los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC que han sido resecadas quirúrgicamente son elegibles solo si la evaluación inicial no muestra evidencia de metástasis actuales del SNC; los pacientes con cualquier evidencia de metástasis en el SNC en la evaluación inicial no son elegibles, independientemente de si las lesiones han sido tratadas previamente y/o parecen estables
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.