Crizotinib til behandling af yngre patienter med recidiverende eller refraktære solide tumorer eller anaplastisk storcellet lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter, der modtager de formulerede kapsler, skal have et kropsoverfladeareal (BSA) >= 0,63 m^2 på tidspunktet for studietilmelding
• Patienterne skal have haft histologisk verifikation af malignitet ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald
• * Fase 1 (Del A1) - Fuldført: Patienter med recidiverende eller refraktære solide tumorer eller anaplastisk storcellet lymfom (eksklusive patienter med primære eller metastatiske centralnervesystem [CNS] tumorer eller patienter med primær kutan ALCL)
• * Fase 1 (Del A2) - Fuldført: Patienter med bekræftede ALK-fusionsproteiner, ALK-mutationer, ALK-amplifikation (defineret som større end 4-fold stigning i ALK-signaltallet sammenlignet med referencesignalnummeret på kromosom 2q-armen) eller MET-proto -onkogen, receptortyrosinkinase (MET) mutation eller amplifikation; testning for at bekræfte tilstedeværelsen af ​​ALK-fusionsproteiner, ALK-mutationer, ALK-amplifikation eller bevis for MET-mutation eller -amplifikation med henblik på berettigelse skal udføres som et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret assay; ALK immunhistokemi kan bruges som et surrogat til fluorescerende in situ hybridisering (FISH) til patienter med inflammatoriske myofibroblastiske tumorer (IMT) eller ALCL

• ** Bemærk: Bevis for MET mutation eller amplifikation er defineret som:

  • Positiv for c-Met-amplifikation med FISH; eller
  • Positiv for kendte c-Met-kinasedomæneaktiverende mutationer, herunder V1110L, H1112L, H1112Y, H1124D, M1149T, T1191I, V1206L, L1213V, V1238I, M1268T, P1009S, Y1089S, Y1089S, Y1089S, Y10109S, Y1089S, Y10109S, Y10109S, Y10109S, Y10109S, Y10109S, Y1009S, Y1D, Y8L, Y1D, Y8L, Y8L, Y8L, Y1D, Y8L, Y8L, Y1D, Y8L, Y1D, Y8L, Y1D, Y8L, Y8L, Y1D; eller
  • Kromosomale translokationer, der fører til ændret transkriptionel regulering af c-Met og/eller hepatocytvækstfaktor (HGF), herunder metastatisk alveolær bløddelsarkom, klarcellet sarkom, rhabdomyosarkom eller translokationsassocieret nyrecellecarcinom)
• * Fase 1 (Del A3) - FULDFØRT: Patienter med recidiverende eller refraktær neuroblastom, med eller uden knoglemarvsinvolvering, som ikke er berettiget til Del A1 eller A2 eller ikke kan tilmelde sig Del A1 på grund af stratum suspension eller mangel på tilgængelige slots (disse patienter vil blive indskrevet på et dosisniveau under det dosisniveau, hvor patienter på del A1 aktivt tilmeldes)
• * Fase 2 (del B): Patienter med ALK+ recidiverende eller refraktær neuroblastom
• * Fase 2 (del C): Patienter med ALK+ recidiverende eller refraktær ALCL (undtagen patienter med primær kutan ALCL)
• * Fase 2 (Del A2): Patienter med andre diagnoser end neuroblastom eller ALCL med bekræftede ALK-fusionsproteiner, ALK-mutationer, ALK-amplifikation (defineret som større end 4 gange stigning i ALK-signaltallet sammenlignet med referencesignalnummeret på kromosom 2q arm) eller MET mutation eller amplifikation; testning for at bekræfte tilstedeværelsen af ​​ALK-fusionsproteiner, ALK-mutationer, ALK-amplifikation eller bevis for MET-mutation eller -amplifikation med henblik på berettigelse skal udføres som et CLIA-certificeret assay; ALK immunhistokemi kan bruges som surrogat for FISH til patienter med IMT

• Sygdomsstatus:

  • Fase 1 (Del A): Patienter skal have enten målbar og/eller evaluerbar sygdom

  • Fase 2 (Del B): Patienter med neuroblastom skal have påvist ALK+ sygdom med enten målbar og/eller evaluerbar sygdom som angivet nedenfor:

    • Målbar tumor på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), computertomografi (CT) scanning eller røntgenbillede opnået inden for 2 uger før studieindskrivning
    • Evaluerbar tumor ved meta-iodbenzyl guanidin I 123 (MIBG) scanning og/eller knoglemarvsinvolvering med tumorceller set på rutinemorfologi
  • Fase 2 (del C): Patienter skal have påvist ALK+ sygdom med enten målbar eller evaluerbar sygdom
• Præstationsniveau: Karnofsky >= 50 for patienter > 16 år og Lansky >= 50 for patienter =< 16 år); Bemærk: patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore

• Patienterne skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancerbehandling:

  • Myelosuppressiv kemoterapi:

    • Solide tumorer: Patienter med solide tumorer må ikke have modtaget kemoterapi inden for 3 uger efter tilmelding til denne undersøgelse (6 uger hvis tidligere nitrosourea)
    • Lymfom: Patienter med lymfom, som får tilbagefald under standard vedligeholdelsesbehandling, er berettigede på tidspunktet for tilbagefald; for patienter med ALCL, som får tilbagefald, mens de får cytotoksisk behandling, skal der være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​cytotoksisk behandling; Bemærk: cytoreduktion med hydroxyurinstof kan påbegyndes og fortsættes i op til 24 timer før starten af ​​Crizotinib
• Mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med en vækstfaktor
• Mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel; for midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen
• Mindst 7 dage eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længst, skal være forløbet siden tidligere behandling med et monoklonalt antistof
• >= 2 uger (uger) for lokal palliativ strålebehandling (XRT) (lille port); >= 6 uger skal være gået siden behandling med terapeutiske doser af MIBG; >= 6 måneder skal være gået, hvis forudgående total kropsbestråling (TBI), kraniospinal XRT eller >= 50 % bestråling af bækken; >= 6 uger skal være gået, hvis anden væsentlig knoglemarvsstråling (BM).

• Knoglemarv/stamcelletransplantation eller infusion uden TBI:

  • Del A1 eller Del C: Ingen tegn på aktiv graft vs host sygdom og >= 3 måneder skal være forløbet siden stamcelletransplantation eller infusion
  • Del A2, Del A3 eller Del B: Ingen tegn på aktiv graft vs host sygdom og >= 6 uger skal være forløbet siden stamcelletransplantation eller infusion
• Mindst 42 dage efter afslutningen af ​​enhver form for immunterapi, f.eks. tumorvacciner
• Patienter må ikke have modtaget tidligere behandling med Crizotinib

• Patienter på del A1 eller del C af undersøgelsen:

  • Til patienter med solide tumorer eller ALCL uden knoglemarvsinvolvering:

    • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mm^3
    • Blodpladetal >= 75.000/mm^3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at modtage blodpladetransfusioner inden for en 7 dages periode før tilmelding)
    • Hæmoglobin >= 8,0 g/dL (kan modtage røde blodlegemer [RBC] transfusioner)

  • Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom:

    • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 750/mm^3
    • Blodpladetal >= 25.000/mm^3 (kan modtage blodpladetransfusioner)
    • Hæmoglobin >= 8,0 g/dL (kan modtage RBC-transfusioner)
    • Ikke kendt for at være refraktær over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner Transfusioner er tilladt for at opfylde både blodplade- og hæmoglobinkriterierne; Bemærk: Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom kan ikke evalueres for hæmatologisk toksicitet med henblik på dosiseskalering

• Patienter, der er berettiget til del A2, del A3 eller del B af undersøgelsen, skal opfylde nedenstående hæmatologiske kriterier for tilmelding:

  • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 750/mm^3
  • Blodpladetal >= 25.000/mm^3 (kan modtage blodpladetransfusioner)
  • Hæmoglobin >= 8,0 g/dL (kan modtage RBC-transfusioner)
  • Ikke kendt for at være refraktær over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner Transfusioner er tilladt at opfylde både blodplade- og hæmoglobinkriterierne

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • 1 til < 2 år: 0,6 mg/dL
  • 2 til < 6 år: 0,8 mg/dL
  • 6 til < 10 år: 1 mg/dL
  • 10 til < 13 år: 1,2 mg/dL
  • 13 til < 16 år: 1,5 mg/dL (mand), 1,4 mg/dL (hun)
  • >= 16 år: 1,7 mg/dL (mand), 1,4 mg/dL (hun)
• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 110 U/L; til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L
• Serumalbumin >= 2 g/dL
• Korrigeret QT-interval (QTc) =< 480 msek
• Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke; samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Patienter, der tager kapselformuleringen, skal være i stand til at sluge kapsler; indgivelse af sonde er tilladt for patienter, der får oral opløsning (OS)

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder vil ikke deltage i denne undersøgelse; graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale; mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode
• Patienter, der får kortikosteroider, som ikke har været på en stabil eller faldende dosis kortikosteroid i de foregående 7 dage, er ikke kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket får andre midler mod kræft, med undtagelse af hydroxyurinstof til patienter med ALCL, er ikke kvalificerede
• Da Crizotinib er en hæmmer af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4), er patienter, der kronisk får medicin, der vides at blive metaboliseret af CYP3A4 og med snævre terapeutiske indekser, herunder pimozid, aripiprazol, triazoleligantrin, halogen- og ergotamin; den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant) er tilladt
• Patienter, der kronisk får lægemidler, der er kendte potente CYP3A4-hæmmere inden for 7 dage før studieindskrivning, inklusive, men ikke begrænset til, ketoconazol, itraconazol, miconazol, clarithromycin, erythromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, delaviaazodirm, dlaviaazodirm, d verapamil og grapefrugtjuice er ikke støtteberettigede; den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), f.eks. 2% ketoconazol creme, er tilladt
• Patienter, der kronisk får lægemidler, der er kendte potente CYP3A4-inducere inden for 12 dage før studieoptagelse, inklusive, men ikke begrænset til, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin, tipranavir, ritonavir og perikon er ikke kvalificerede; den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant) er tilladt
• Patienter med kendt interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom er ikke kvalificerede
• Patienter med en kendt anamnese med myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke er ikke kvalificerede
• Patienter med tumorer i centralnervesystemet (CNS) eller kendte CNS-metastaser er ikke kvalificerede; patienter med en historie med CNS-metastaser, der er blevet kirurgisk resekeret, er kun kvalificerede, hvis baseline-evalueringen ikke viser tegn på aktuelle CNS-metastaser; patienter med tegn på CNS-metastaser ved baseline-evaluering er ikke kvalificerede, uanset om læsionerne tidligere er blevet behandlet og/eller ser stabile ud.
• Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede