Krizotinib kiújult vagy refrakter szilárd daganatos vagy anaplasztikus nagysejtes limfómában szenvedő fiatalabb betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A formulázott kapszulákat kapó betegek testfelületének (BSA) >= 0,63 m^2-nek kell lennie a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában
• A betegeknél a rosszindulatú daganatok szövettani igazolása az eredeti diagnózis vagy a visszaesés időpontjában történt
• * 1. fázis (A1. rész) – TELJES: Relapszusban vagy refrakter szolid daganatban vagy anaplasztikus nagysejtes limfómában szenvedő betegek (kivéve az elsődleges vagy metasztatikus központi idegrendszeri [CNS] daganatban szenvedő betegeket, illetve az elsődleges bőr ALCL-ben szenvedő betegeket)
• * 1. fázis (A2. rész) – TELJES: Megerősített ALK fúziós fehérjékkel, ALK mutációkkal, ALK amplifikációval (az ALK jel számának több mint 4-szeres növekedése a 2q kromoszóma karon lévő referencia jel számához képest) vagy MET protoval rendelkező betegek - onkogén, receptor tirozin kináz (MET) mutáció vagy amplifikáció; az ALK fúziós fehérjék, ALK-mutációk, ALK-amplifikáció vagy a MET-mutáció vagy amplifikáció jelenlétének igazolására alkalmas vizsgálatokat a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított vizsgálatként kell elvégezni; Az ALK immunhisztokémia a fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) helyettesítőjeként használható gyulladásos myofibroblastos tumorokban (IMT) vagy ALCL-ben szenvedő betegeknél.

• ** Megjegyzés: A MET mutáció vagy amplifikáció bizonyítéka a következőképpen definiálható:

  • Pozitív a FISH általi c-Met amplifikációra; vagy
  • Pozitív az ismert c-MET kináz domén aktiváló mutációira, beleértve a V1110L, H1112L, H1112Y, H1124D, M1149T, T1191I, V1206L, L1213V, V1238I, M1268T, P1009S, T1010I, R988C, V941L, V1238I, de kizárólagos, V941L, V1238I, de kizárólag; vagy
  • Kromoszómális transzlokációk, amelyek a c-Met és/vagy a hepatocita növekedési faktor (HGF) transzkripciós szabályozásának megváltozásához vezetnek, beleértve a metasztatikus alveoláris lágyrész szarkómát, a tiszta sejtes szarkómát, a rabdomioszarkómát vagy a transzlokációval összefüggő vesesejtes karcinómát
• * 1. fázis (A3. rész) – TELJES: Relapszusban vagy refrakter neuroblasztómában szenvedő betegek, csontvelő érintettséggel vagy anélkül, akik nem jogosultak az A1 vagy A2 részre, vagy nem jelentkezhetnek az A1 részre a réteg felfüggesztése vagy a rendelkezésre álló helyek hiánya miatt (ezek a betegeket egy adaggal alacsonyabb dózisszinttel veszik fel, mint amelyen az A1. részben szereplő betegek aktívan jelentkeznek)
• * 2. fázis (B rész): ALK+ relapszusban vagy refrakter neuroblasztómában szenvedő betegek
• * 2. fázis (C. rész): ALK+ kiújult vagy refrakter ALCL-ben szenvedő betegek (kivéve az elsődleges bőr ALCL-ben szenvedő betegeket)
• * 2. fázis (A2. rész): A neuroblasztómától vagy ALCL-től eltérő diagnózisban szenvedő betegek, igazolt ALK fúziós fehérjékkel, ALK mutációkkal, ALK amplifikációval (az ALK jel számának több mint 4-szeres növekedése a 2q kromoszómán lévő referencia jel számához képest kar) vagy MET mutáció vagy amplifikáció; az ALK fúziós fehérjék, ALK-mutációk, ALK-amplifikáció vagy a MET-mutáció vagy amplifikáció jelenlétének igazolására alkalmas tesztelést CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező vizsgálatként kell elvégezni; Az ALK immunhisztokémia a FISH helyettesítőjeként használható IMT-ben szenvedő betegeknél

• Betegség állapota:

  • 1. fázis (A rész): A betegeknek mérhető és/vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük

  • 2. fázis (B. rész): A neuroblasztómában szenvedő betegeknek igazolt ALK+-betegséggel kell rendelkezniük az alábbiak szerint mérhető és/vagy értékelhető betegséggel:

    • Mágneses rezonancia képalkotáson (MRI), számítógépes tomográfián (CT) vagy röntgenfelvételen mérhető daganat a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 2 héten belül
    • Értékelhető daganat meta-jódbenzil-guanidin I 123 (MIBG) szkenneléssel és/vagy csontvelő-érintettség tumorsejtekkel a rutin morfológián
  • 2. fázis (C. rész): A betegeknek igazolt ALK+ betegségben kell állniuk mérhető vagy értékelhető betegséggel
• Teljesítményszint: Karnofsky >= 50 16 évesnél idősebb betegeknél és Lansky >= 50 = 16 évesnél idősebb betegeknél; Megjegyzés: a bénulás miatt járni nem tudó, de kerekesszékben ülő betegeket járóbetegnek kell tekinteni a teljesítménypontszám értékelése céljából.

• A betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból:

  • Mieloszupresszív kemoterápia:

    • Szilárd daganatok: A szolid daganatos betegek nem kaphatnak kemoterápiát a vizsgálatba való beiratkozást követő 3 héten belül (6 hét, ha korábban nitrozoureát kaptak).
    • Limfóma: Azok a limfómában szenvedő betegek, akik a standard fenntartó terápia során kiújulnak, a relapszus idején jogosultak; azon ALCL-ben szenvedő betegek esetében, akiknél a citotoxikus kezelés alatt visszaesnek, legalább 14 napnak el kell telnie a citotoxikus terápia befejezése óta; Megjegyzés: a hidroxi-karbamiddal végzett citoredukció elindítható és a Crizotinib-kezelés megkezdése előtt 24 óráig folytatható
• Legalább 7 nappal a növekedési faktorral végzett terápia befejezése óta
• Legalább 7 nappal a biológiai szerrel végzett terápia befejezése óta; azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események fordulnak elő a beadást követő 7 napon túl, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert; ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel
• Legalább 7 napnak vagy 3 felezési időnek, amelyik hosszabb, el kell telnie a monoklonális antitesttel végzett korábbi kezelés óta
• >= 2 hét (hét) helyi palliatív sugárterápia (XRT) esetén (kis port); >= 6 hétnek kell eltelnie a terápiás dózisú MIBG-kezelés óta; >= 6 hónapnak kell eltelnie, ha korábbi teljes test besugárzás (TBI), craniospinalis XRT vagy >= a medence 50%-a; >= 6 hétnek kell eltelnie, ha egyéb jelentős csontvelő-sugárzás (BM) történt

• Csontvelő/őssejt-transzplantáció vagy infúzió TBI nélkül:

  • A1 vagy C rész: Nincs bizonyíték az aktív graft vs host betegségre, és több mint 3 hónapnak kell eltelnie az őssejt transzplantáció vagy infúzió óta
  • A2 rész, A3 rész vagy B rész: Nincs bizonyíték az aktív graft vs host betegségre, és több mint 6 hétnek kell eltelnie az őssejt transzplantáció vagy infúzió óta
• Legalább 42 nappal bármely típusú immunterápia befejezése után, pl. daganat elleni vakcinák
• A betegek nem kaphattak korábban crizotinib-kezelést

• A vizsgálat A1. vagy C. részében részt vevő betegek:

  • Szilárd daganatokban vagy ALCL-ben szenvedő betegeknél, amelyek nem érintettek a csontvelőben:

    • Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3
    • Thrombocytaszám >= 75 000/mm^3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy nem kapnak vérlemezke-transzfúziót a felvételt megelőző 7 napon belül)
    • Hemoglobin >= 8,0 g/dl (vörösvértest-transzfúziót kaphat)

  • Ismert csontvelő-áttétes betegségben szenvedő betegek:

    • Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 750/mm^3
    • Thrombocytaszám >= 25 000/mm^3 (thrombocyta transzfúziót kaphat)
    • Hemoglobin >= 8,0 g/dl (vvt-transzfúziót kaphat)
    • Nem ismert, hogy ellenálló a vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúzióval szemben. A transzfúziók mind a vérlemezke-, mind a hemoglobinkritériumoknak megfelelnek; Megjegyzés: az ismert csontvelő-áttétes betegségben szenvedő betegek hematológiai toxicitása nem értékelhető a dózisemelés céljából

• A vizsgálat A2., A3. vagy B. részében részt vevő betegeknek meg kell felelniük az alábbi hematológiai kritériumoknak a felvételhez:

  • Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 750/mm^3
  • Thrombocytaszám >= 25 000/mm^3 (thrombocyta transzfúziót kaphat)
  • Hemoglobin >= 8,0 g/dl (vvt-transzfúziót kaphat)
  • Nem ismert, hogy ellenálló a vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúzióval szemben. A transzfúziók megengedettek, ha mind a vérlemezke-, mind a hemoglobin-kritériumnak megfelelnek

• Kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 70 ml/perc/1,73 m^2 vagy szérum kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:

  • 1 és < 2 év között: 0,6 mg/dl
  • 2 és < 6 év között: 0,8 mg/dl
  • 6 és < 10 év között: 1 mg/dl
  • 10 és < 13 év között: 1,2 mg/dl
  • 13 és 16 év alatti: 1,5 mg/dl (férfiak), 1,4 mg/dl (nők)
  • >= 16 év: 1,7 mg/dl (férfi), 1,4 mg/dl (nő)
• Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) =< 1,5-szerese az életkor felső határának (ULN)
• Szérum glutamát piruvát transzamináz (SGPT) (alanin aminotranszferáz [ALT]) =< 110 U/L; ebben a vizsgálatban az SGPT ULN értéke 45 U/L
• Szérum albumin >= 2 g/dl
• Korrigált QT-intervallum (QTc) =< 480 msec
• Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes gyámjának írásos beleegyezését kell aláírnia; a hozzájárulást adott esetben az intézményi iránymutatásoknak megfelelően kell megszerezni
• A kapszula készítményt szedő betegeknek képesnek kell lenniük a kapszulák lenyelésére; etetőszonda beadása megengedett a belsőleges oldatot (OS) kapó betegek számára.

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató nők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban; posztmenarchális lányoknál terhességi tesztet kell végezni; szaporodóképes hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt, ha beleegyeztek egy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába
• Azok a kortikoszteroidokat kapó betegek, akik az elmúlt 7 napban nem kaptak stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot, nem jogosultak
• Azok a betegek, akik jelenleg más vizsgálati gyógyszert kapnak, nem jogosultak
• Azok a betegek, akik jelenleg más rákellenes szereket kapnak, kivéve az ALCL-ben szenvedő betegek hidroxi-karbamidát, nem jogosultak
• Mivel a krizotinib a citokróm P450, a 3. család, az A alcsalád, a 4. polipeptid (CYP3A4) inhibitora, a krónikusan CYP3A4 által metabolizálódó gyógyszereket szedő betegek, akiknek a terápiás indexe szűk, beleértve a pimozidot, aripiprazolt, triazolámot, ergotamint és halofantrint, nem alkalmas; ezeknek a gyógyszereknek a helyi alkalmazása (adott esetben) megengedett
• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való bevonást megelőző 7 napon belül krónikusan olyan gyógyszereket kaptak, amelyek ismerten erős CYP3A4-gátlók, beleértve, de nem kizárólagosan, ketokonazolt, itrakonazolt, mikonazolt, klaritromicint, eritromicint, ritonavirt, indinavirt, nelfinavirt, szakinavirt, amprenavirt, delavirdont, netifazozemint, a verapamil és a grapefruitlé nem támogatható; ezeknek a gyógyszereknek a helyi alkalmazása (ha van), pl. 2% ketokonazol krém megengedett
• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való bevonást megelőző 12 napon belül krónikusan kaptak ismerten erős CYP3A4-induktor gyógyszereket, beleértve, de nem kizárólagosan a karbamazepint, fenobarbitált, fenitoint, rifabutint, rifampint, tipranavirt, ritonavirt és orbáncfüvet; ezeknek a gyógyszereknek a helyi alkalmazása (adott esetben) megengedett
• Az ismert intersticiális fibrózisban vagy intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegek nem vehetők igénybe
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében ismert szívinfarktus vagy cerebrovascularis baleset szerepel, nem vehetők igénybe
• A központi idegrendszeri (CNS) daganatos vagy ismert központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegek nem jogosultak; azok a betegek, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri áttétek szerepeltek, és amelyeket műtéti úton eltávolítottak, csak akkor jogosultak, ha a kiindulási értékelés nem mutat bizonyítékot a jelenlegi központi idegrendszeri áttétekre; Azok a betegek, akiknél a központi idegrendszeri metasztázisok bármilyen jelét mutatják a kiindulási értékelés során, nem alkalmasak arra, hogy a léziókat korábban kezelték-e és/vagy stabilnak tűnnek-e
• A kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek nem jogosultak
• Nem jogosultak azokra a betegekre, akik a vizsgáló véleménye szerint nem tudnak megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.