Crizotinib bei der Behandlung jüngerer Patienten mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren oder anaplastischem großzelligem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Patienten, die die formulierten Kapseln erhalten, müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine Körperoberfläche (BSA) >= 0,63 m^2 haben
• Die Patienten müssen bei der ursprünglichen Diagnose oder dem Rezidiv eine histologische Bestätigung der Malignität erhalten haben
• * Phase 1 (Teil A1) – KOMPLETT: Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder anaplastischem großzelligem Lymphom (ausgenommen Patienten mit primären oder metastasierten Tumoren des zentralen Nervensystems [ZNS] oder Patienten mit primär kutanem ALCL)
• * Phase 1 (Teil A2) – ABGESCHLOSSEN: Patienten mit bestätigten ALK-Fusionsproteinen, ALK-Mutationen, ALK-Amplifikation (definiert als mehr als 4-facher Anstieg der ALK-Signalzahl im Vergleich zur Referenzsignalzahl auf dem Chromosom 2q-Arm) oder MET-Proto -Onkogen, Rezeptortyrosinkinase (MET)-Mutation oder -Amplifikation; Tests zur Bestätigung des Vorhandenseins von ALK-Fusionsproteinen, ALK-Mutationen, ALK-Amplifikation oder Nachweis einer MET-Mutation oder -Amplifikation für Eignungszwecke müssen als CLIA-zertifizierter Assay (Clinical Laboratory Improvement Act) durchgeführt werden; Die ALK-Immunhistochemie kann als Ersatz für die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) bei Patienten mit entzündlichen myofibroblastischen Tumoren (IMT) oder ALCL verwendet werden

• ** Hinweis: Hinweise auf eine MET-Mutation oder -Amplifikation sind definiert als:

  • Positiv für c-Met-Amplifikation durch FISH; oder
  • Positiv für bekannte Mutationen, die die c-Met-Kinase-Domäne aktivieren, einschließlich V1110L, H1112L, H1112Y, H1124D, M1149T, T1191I, V1206L, L1213V, V1238I, M1268T, P1009S, T1010I, R988C, V941L, aber ausgenommen Y1248C, Y128D und Y128H; oder
  • Chromosomale Translokationen, die zu einer veränderten Transkriptionsregulation von c-Met und/oder Hepatozytenwachstumsfaktor (HGF) führen, einschließlich metastasierendem alveolärem Weichteilsarkom, Klarzellsarkom, Rhabdomyosarkom oder translokationsassoziiertem Nierenzellkarzinom)
• * Phase 1 (Teil A3) – ABGESCHLOSSEN: Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom, mit oder ohne Beteiligung des Knochenmarks, die nicht für Teil A1 oder A2 in Frage kommen oder sich nicht für Teil A1 anmelden können, weil die Schicht suspendiert ist oder keine verfügbaren Plätze verfügbar sind (diese Patienten werden mit einer Dosisstufe unter der Dosisstufe aufgenommen, mit der Patienten in Teil A1 aktiv aufgenommen werden)
• * Phase 2 (Teil B): Patienten mit ALK+ rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom
• * Phase 2 (Teil C): Patienten mit ALK+ rezidivierendem oder refraktärem ALCL (ausgenommen Patienten mit primär kutanem ALCL)
• * Phase 2 (Teil A2): Patienten mit anderen Diagnosen als Neuroblastom oder ALCL mit bestätigten ALK-Fusionsproteinen, ALK-Mutationen, ALK-Amplifikation (definiert als mehr als 4-facher Anstieg der ALK-Signalzahl im Vergleich zur Referenzsignalzahl auf Chromosom 2q arm) oder MET-Mutation oder Amplifikation; Tests zur Bestätigung des Vorhandenseins von ALK-Fusionsproteinen, ALK-Mutationen, ALK-Amplifikation oder Nachweis einer MET-Mutation oder -Amplifikation für Eignungszwecke müssen als CLIA-zertifizierter Assay durchgeführt werden; Die ALK-Immunhistochemie kann als Ersatz für FISH bei Patienten mit IMT verwendet werden

• Krankheitsstatus:

  • Phase 1 (Teil A): Die Patienten müssen entweder eine messbare und/oder auswertbare Erkrankung haben

  • Phase 2 (Teil B): Patienten mit Neuroblastom müssen eine nachgewiesene ALK+-Erkrankung mit entweder messbarer und/oder auswertbarer Erkrankung wie unten angegeben haben:

    • Messbarer Tumor bei Magnetresonanztomographie (MRT), Computertomographie (CT) oder Röntgenaufnahme, die innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss erhalten wurde
    • Auswertbarer Tumor durch Meta-Iodbenzylguanidin I 123 (MIBG)-Scan und/oder Knochenmarkbeteiligung mit Tumorzellen, die in der Routinemorphologie zu sehen sind
  • Phase 2 (Teil C): Die Patienten müssen eine nachgewiesene ALK+-Erkrankung mit entweder messbarer oder auswertbarer Erkrankung haben
• Leistungsniveau: Karnofsky >= 50 für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten =< 16 Jahre); Hinweis: Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben:

  • Myelosuppressive Chemotherapie:

    • Solide Tumore: Patienten mit soliden Tumoren dürfen innerhalb von 3 Wochen nach Aufnahme in diese Studie keine Chemotherapie erhalten haben (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).
    • Lymphom: Patienten mit Lymphomen, die während der Standarderhaltungstherapie einen Rückfall erleiden, sind zum Zeitpunkt des Rückfalls förderfähig; bei Patienten mit ALCL, die während einer zytotoxischen Therapie einen Rückfall erleiden, müssen seit Abschluss der zytotoxischen Therapie mindestens 14 Tage vergangen sein; Hinweis: Eine Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff kann eingeleitet und bis zu 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Crizotinib fortgesetzt werden
• Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor
• Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Wirkstoff; bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist; die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen
• Seit der vorherigen Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper müssen mindestens 7 Tage oder 3 Halbwertszeiten vergangen sein, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• >= 2 Wochen (Wochen) für lokale palliative Strahlentherapie (XRT) (kleiner Port); >= 6 Wochen müssen seit der Behandlung mit therapeutischen Dosen von MIBG vergangen sein; >= 6 Monate müssen verstrichen sein, wenn vorherige Ganzkörperbestrahlung (TBI), kraniospinale XRT oder >= 50 % Bestrahlung des Beckens; >= 6 Wochen müssen verstrichen sein, wenn eine andere beträchtliche Bestrahlung des Knochenmarks (KM) vorliegt

• Knochenmark-/Stammzelltransplantation oder Infusion ohne SHT:

  • Teil A1 oder Teil C: Kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Krankheit und >= 3 Monate müssen seit der Stammzelltransplantation oder -infusion vergangen sein
  • Teil A2, Teil A3 oder Teil B: Kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion und >= 6 Wochen müssen seit der Stammzelltransplantation oder -infusion vergangen sein
• Mindestens 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe
• Die Patienten dürfen zuvor keine Therapie mit Crizotinib erhalten haben

• Patienten in Teil A1 oder Teil C der Studie:

  • Für Patienten mit soliden Tumoren oder ALCL ohne Beteiligung des Knochenmarks:

    • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3
    • Thrombozytenzahl >= 75.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme)
    • Hämoglobin >= 8,0 g/dl (kann Transfusionen von roten Blutkörperchen [RBC] erhalten)

  • Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung:

    • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 750/mm^3
    • Thrombozytenzahl >= 25.000/mm^3 (kann Thrombozytentransfusionen erhalten)
    • Hämoglobin >= 8,0 g/dl (kann Erythrozytentransfusionen erhalten)
    • Resistenz gegenüber Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen ist nicht bekannt Transfusionen dürfen sowohl die Thrombozyten- als auch die Hämoglobinkriterien erfüllen; Hinweis: Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung sind für die Zwecke der Dosiseskalation nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar

• Patienten, die für Teil A2, Teil A3 oder Teil B der Studie in Frage kommen, müssen die folgenden hämatologischen Kriterien für die Aufnahme erfüllen:

  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 750/mm^3
  • Thrombozytenzahl >= 25.000/mm^3 (kann Thrombozytentransfusionen erhalten)
  • Hämoglobin >= 8,0 g/dl (kann Erythrozytentransfusionen erhalten)
  • Resistenz gegenüber Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen ist nicht bekannt Transfusionen dürfen sowohl die Thrombozyten- als auch die Hämoglobinkriterien erfüllen

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • 1 bis < 2 Jahre: 0,6 mg/dl
  • 2 bis < 6 Jahre: 0,8 mg/dl
  • 6 bis < 10 Jahre: 1 mg/dl
  • 10 bis < 13 Jahre: 1,2 mg/dl
  • 13 bis < 16 Jahre: 1,5 mg/dL (männlich), 1,4 mg/dL (weiblich)
  • >= 16 Jahre: 1,7 mg/dL (männlich), 1,4 mg/dL (weiblich)
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 110 U/L; Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/l
• Serumalbumin >= 2 g/dl
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) = < 480 ms
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen; gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
• Patienten, die die Kapselformulierung einnehmen, müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken; Die Verabreichung einer Ernährungssonde ist für Patienten erlaubt, die die orale Lösung (OS) erhalten.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen; bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden; gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Patienten, die Kortikosteroide erhalten und in den letzten 7 Tagen keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht geeignet
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff für Patienten mit ALCL, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Da Crizotinib ein Inhibitor von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) ist, sind Patienten, die chronisch Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie durch CYP3A4 metabolisiert werden, und mit engen therapeutischen Indizes, einschließlich Pimozid, Aripiprazol, Triazolam, Ergotamin und Halofantrin, nicht geeignet; die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend) ist erlaubt
• Patienten, die chronisch Medikamente erhalten, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Hemmer innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Amprenavir, Delavirdin, Nefazodon, Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft sind nicht förderfähig; die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), z. 2% Ketoconazol-Creme, ist erlaubt
• Patienten, die innerhalb von 12 Tagen vor Studieneinschluss chronisch Medikamente erhalten, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin, Tipranavir, Ritonavir und Johanniskraut, sind nicht teilnahmeberechtigt; die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend) ist erlaubt
• Patienten mit bekannter interstitieller Fibrose oder interstitieller Lungenerkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärem Vorfall sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) oder bekannten ZNS-Metastasen sind nicht geeignet; Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen, die chirurgisch reseziert wurden, kommen nur in Frage, wenn die Ausgangsbewertung keine Hinweise auf aktuelle ZNS-Metastasen zeigt; Patienten mit Anzeichen von ZNS-Metastasen bei der Baseline-Evaluierung sind nicht teilnahmeberechtigt, unabhängig davon, ob die Läsionen zuvor behandelt wurden und/oder stabil erscheinen
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt