Kryzotynib w leczeniu młodszych pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi lub anaplastycznym chłoniakiem wielkokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci otrzymujący gotowe kapsułki muszą mieć pole powierzchni ciała (BSA) >= 0,63 m^2 w momencie włączenia do badania
• Pacjenci musieli mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu
• * Faza 1 (Część A1) - KOMPLETNA: Pacjenci z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi lub anaplastycznym chłoniakiem wielkokomórkowym (z wyjątkiem pacjentów z pierwotnymi lub przerzutowymi guzami ośrodkowego układu nerwowego [OUN] lub pacjentami z pierwotnym ALCL skóry)
• * Faza 1 (Część A2) - KOMPLETNA: Pacjenci z potwierdzonymi białkami fuzyjnymi ALK, mutacjami ALK, amplifikacją ALK (zdefiniowaną jako ponad 4-krotny wzrost liczby sygnału ALK w porównaniu z numerem sygnału referencyjnego na ramieniu chromosomu 2q) lub MET proto - onkogen, mutacja lub amplifikacja receptora kinazy tyrozynowej (MET); badanie w celu potwierdzenia obecności białek fuzyjnych ALK, mutacji ALK, amplifikacji ALK lub dowodów mutacji lub amplifikacji MET w celu zakwalifikowania musi być przeprowadzone jako test certyfikowany zgodnie z ustawą Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA); Immunohistochemia ALK może być stosowana jako substytut fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) u pacjentów z zapalnymi guzami miofibroblastycznymi (IMT) lub ALCL

• ** Uwaga: Dowód na mutację lub amplifikację MET definiuje się jako:

  • Pozytywny dla amplifikacji c-Met metodą FISH; Lub
  • Dodatni dla znanych mutacji aktywujących domenę kinazy c-Met, w tym V1110L, H1112L, H1112Y, H1124D, M1149T, T1191I, V1206L, L1213V, V1238I, M1268T, P1009S, T1010I, R988C, V941L, ale z wyłączeniem Y125,D18,D48C, Y12; Lub
  • Translokacje chromosomalne, które prowadzą do zmiany regulacji transkrypcji c-Met i/lub czynnika wzrostu hepatocytów (HGF), w tym przerzutowego mięsaka części miękkich pęcherzyków płucnych, mięsaka jasnokomórkowego, mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego lub raka nerkowokomórkowego związanego z translokacją)
• * Faza 1 (Część A3) - KOMPLETNA: Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie nerwiakiem niedojrzałym, z zajęciem szpiku kostnego lub bez niego, którzy nie kwalifikują się do Części A1 lub A2 lub nie mogą zostać włączeni do Części A1 z powodu zawieszenia warstwy lub braku dostępnych miejsc (te pacjenci zostaną zapisani na jednym poziomie dawki niższym niż poziom dawki, przy którym pacjenci w części A1 są aktywnie rejestrowani)
• * Faza 2 (Część B): Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie nerwiakiem niedojrzałym ALK+
• * Faza 2 (Część C): Pacjenci z ALK+ nawrotową lub oporną na leczenie ALCL (z wyłączeniem pacjentów z pierwotną skórną ALCL)
• * Faza 2 (Część A2): Pacjenci z diagnozami innymi niż nerwiak niedojrzały lub ALCL z potwierdzonymi białkami fuzyjnymi ALK, mutacjami ALK, amplifikacją ALK (zdefiniowaną jako ponad 4-krotny wzrost liczby sygnału ALK w porównaniu z numerem sygnału referencyjnego na chromosomie 2q ramię) lub mutacja lub amplifikacja MET; badanie w celu potwierdzenia obecności białek fuzyjnych ALK, mutacji ALK, amplifikacji ALK lub dowodów mutacji lub amplifikacji MET do celów kwalifikowalności musi być przeprowadzone jako test certyfikowany przez CLIA; Immunohistochemia ALK może być stosowana jako substytut FISH u pacjentów z IMT

• Stan chorobowy:

  • Faza 1 (Część A): Pacjenci muszą mieć mierzalną i/lub możliwą do oceny chorobę

  • Faza 2 (Część B): Pacjenci z nerwiakiem niedojrzałym muszą mieć udowodnioną chorobę ALK+ z mierzalną i/lub możliwą do oceny chorobą, jak wskazano poniżej:

    • Mierzalny guz w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), tomografii komputerowej (CT) lub zdjęciu rentgenowskim uzyskanym w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
    • Guz możliwy do oceny za pomocą meta-jodobenzyloguanidyny I 123 (MIBG) i/lub zajęcie szpiku kostnego przez komórki nowotworowe widoczne w rutynowej morfologii
  • Faza 2 (Część C): Pacjenci muszą mieć udowodnioną chorobę ALK+ z chorobą mierzalną lub możliwą do oceny
• Poziom skuteczności: Karnofsky >= 50 dla pacjentów > 16 lat i Lansky >= 50 dla pacjentów = < 16 lat); Uwaga: pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności

• Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych:

  • Chemioterapia mielosupresyjna:

    • Guzy lite: Pacjenci z guzami litymi nie mogli otrzymać chemioterapii w ciągu 3 tygodni od włączenia do tego badania (6 tygodni, jeśli wcześniej stosowano nitrozomocznik)
    • Chłoniak: Pacjenci z chłoniakiem, u których doszło do nawrotu podczas standardowego leczenia podtrzymującego, kwalifikują się w momencie nawrotu; w przypadku pacjentów z ALCL, u których doszło do nawrotu w trakcie leczenia cytotoksycznego, musi upłynąć co najmniej 14 dni od zakończenia leczenia cytotoksycznego; Uwaga: cytoredukcję hydroksymocznikiem można rozpocząć i kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia kryzotynibem
• Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii czynnikiem wzrostu
• Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii lekiem biologicznym; w przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane; czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania
• Od wcześniejszego leczenia przeciwciałem monoklonalnym musi upłynąć co najmniej 7 dni lub 3 okresy półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• >= 2 tygodnie (tyg.) dla miejscowej radioterapii paliatywnej (XRT) (mały port); >= musi upłynąć 6 tygodni od leczenia terapeutycznymi dawkami MIBG; >= 6 miesięcy musi upłynąć, jeśli wcześniej napromieniano całe ciało (TBI), czaszkowo-rdzeniowy XRT lub >= 50% napromienianie miednicy; >= 6 tygodni musiało upłynąć, jeśli inne istotne promieniowanie szpiku kostnego (BM).

• Przeszczep lub infuzja szpiku kostnego/komórek macierzystych bez TBI:

  • Część A1 lub Część C: Brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i muszą upłynąć >= 3 miesiące od przeszczepu lub infuzji komórek macierzystych
  • Część A2, Część A3 lub Część B: Brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i musi upłynąć >= 6 tygodni od przeszczepu lub infuzji komórek macierzystych
• Co najmniej 42 dni po zakończeniu jakiegokolwiek rodzaju immunoterapii, np. szczepionki przeciwnowotworowe
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni kryzotynibem

• Pacjenci w części A1 lub części C badania:

  • Dla pacjentów z guzami litymi lub ALCL bez zajęcia szpiku kostnego:

    • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
    • Liczba płytek krwi >= 75 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi w okresie 7 dni przed włączeniem do badania)
    • Hemoglobina >= 8,0 g/dl (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych [RBC])

  • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego:

    • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 750/mm^3
    • Liczba płytek krwi >= 25 000/mm^3 (może otrzymać transfuzję płytek krwi)
    • Hemoglobina >= 8,0 g/dl (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych)
    • Nie wiadomo, czy jest oporny na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi Transfuzje mogą spełniać zarówno kryteria dotyczące płytek krwi, jak i hemoglobiny; Uwaga: pacjentów ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego nie można oceniać pod kątem toksyczności hematologicznej w celu zwiększenia dawki

• Pacjenci kwalifikujący się do udziału w Części A2, Części A3 lub Części B badania muszą spełniać poniższe kryteria hematologiczne w celu włączenia:

  • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 750/mm^3
  • Liczba płytek krwi >= 25 000/mm^3 (może otrzymać transfuzję płytek krwi)
  • Hemoglobina >= 8,0 g/dl (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych)
  • Nie wiadomo, czy jest oporny na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi Transfuzje mogą spełniać zarówno kryteria dotyczące płytek krwi, jak i hemoglobiny

• Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • 1 do < 2 lat: 0,6 mg/dl
  • 2 do < 6 lat: 0,8 mg/dl
  • 6 do < 10 lat: 1 mg/dl
  • 10 do < 13 lat: 1,2 mg/dl
  • 13 do < 16 lat: 1,5 mg/dl (mężczyzna), 1,4 mg/dl (kobieta)
  • >= 16 lat: 1,7 mg/dl (mężczyzna), 1,4 mg/dl (kobieta)
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 110 j./l; dla celów tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/l
• Albumina surowicy >= 2 g/dl
• Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 480 ms
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę; zgoda, w stosownych przypadkach, zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji
• Pacjenci przyjmujący kapsułki muszą być w stanie połykać kapsułki; podawanie przez zgłębnik jest dozwolone dla pacjentów otrzymujących roztwór doustny (OS)

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną uwzględnione w tym badaniu; testy ciążowe należy wykonać u dziewcząt po pierwszej miesiączce; mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą uczestniczyć, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji
• Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszającej się dawce przez ostatnie 7 dni, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, z wyjątkiem hydroksymocznika dla pacjentów z ALCL, nie kwalifikują się
• Ponieważ kryzotynib jest inhibitorem cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4), pacjenci przewlekle przyjmujący leki, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP3A4 i o wąskich indeksach terapeutycznych, w tym pimozyd, arypiprazol, triazolam, ergotamina i halofantryna, nie kwalifikują się; miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy) jest dozwolone
• Pacjenci przewlekle przyjmujący leki, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, w tym między innymi ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, klarytromycyna, erytromycyna, rytonawir, indynawir, nelfinawir, sakwinawir, amprenawir, delawirdyna, nefazodon, diltiazem, werapamil i sok grejpfrutowy nie kwalifikują się; miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy), np. Dozwolony jest krem ​​z 2% ketokonazolem
• Pacjenci przewlekle otrzymujący leki, które są silnymi induktorami CYP3A4 w ciągu 12 dni przed włączeniem do badania, w tym między innymi karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, typranawir, rytonawir i ziele dziurawca, nie kwalifikują się; miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy) jest dozwolone
• Pacjenci ze stwierdzonym zwłóknieniem śródmiąższowym lub śródmiąższową chorobą płuc nie kwalifikują się
• Pacjenci ze znaną historią zawału mięśnia sercowego lub incydentu naczyniowo-mózgowego nie kwalifikują się
• Pacjenci z guzami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub znanymi przerzutami do OUN nie kwalifikują się; pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie, którzy zostali usunięci chirurgicznie, kwalifikują się tylko wtedy, gdy ocena początkowa nie wykazuje dowodów na obecne przerzuty do OUN; pacjenci z jakimikolwiek dowodami przerzutów do OUN w początkowej ocenie nie kwalifikują się, niezależnie od tego, czy zmiany były wcześniej leczone i/lub wydają się stabilne
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się