Кризотиниб в лечении молодых пациентов с рецидивами или рефрактерными солидными опухолями или анапластической крупноклеточной лимфомой

Критерии включения:

• Пациенты, получающие капсулы с рецептурой, должны иметь площадь поверхности тела (ППТ) >= 0,63 м ^ 2 на момент включения в исследование.
• Пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве.
• * Фаза 1 (Часть A1) - ЗАВЕРШЕНА: Пациенты с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями или анапластической крупноклеточной лимфомой (за исключением пациентов с первичными или метастатическими опухолями центральной нервной системы [ЦНС] или пациентов с первичной кожной АККЛ)
• * Фаза 1 (Часть A2) - ЗАВЕРШЕНА: пациенты с подтвержденными слитыми белками ALK, мутациями ALK, амплификации ALK (определяемой как более чем 4-кратное увеличение числа сигналов ALK по сравнению с эталонным числом сигналов на плече хромосомы 2q) или MET proto - онкоген, мутация или амплификация рецепторной тирозинкиназы (МЕТ); тестирование для подтверждения наличия слитых белков ALK, мутаций ALK, амплификации ALK или доказательств мутации MET или амплификации для целей приемлемости должно выполняться как анализ, сертифицированный в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA); Иммуногистохимия ALK может использоваться в качестве суррогата для флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) у пациентов с воспалительными миофибробластными опухолями (IMT) или ALCL.

• ** Примечание. Доказательства мутации или амплификации MET определяются как:

  • Положительный результат амплификации c-Met с помощью FISH; или
  • Положительный результат в отношении известных мутаций, активирующих домен киназы c-Met, включая V1110L, H1112L, H1112Y, H1124D, M1149T, T1191I, V1206L, L1213V, V1238I, M1268T, P1009S, T1010I, R988C, V941L, но исключая Y1248C, Y124 и Y1248H; или
  • Хромосомные транслокации, которые приводят к изменению регуляции транскрипции c-Met и/или фактора роста гепатоцитов (HGF), включая метастатическую альвеолярную саркому мягких тканей, светлоклеточную саркому, рабдомиосаркому или транслокационно-ассоциированную почечно-клеточную карциному)
• * Фаза 1 (Часть A3) — ПОЛНАЯ: Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой, с поражением костного мозга или без него, которые не имеют права на участие в Части A1 или A2 или не могут быть зачислены в Часть A1 из-за приостановки страты или отсутствия доступных слотов (эти пациенты будут зачислены на один уровень дозы ниже уровня дозы, при котором активно зачисляются пациенты, включенные в часть A1)
• * Фаза 2 (часть B): пациенты с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой ALK+.
• * Фаза 2 (часть C): пациенты с ALK+ рецидивирующей или рефрактерной АККЛ (за исключением пациентов с первичной кожной АККЛ).
• * Фаза 2 (часть A2): пациенты с диагнозами, отличными от нейробластомы или АККЛ, с подтвержденными слитыми белками ALK, мутациями ALK, амплификации ALK (определяемой как более чем 4-кратное увеличение числа сигналов ALK по сравнению с эталонным числом сигналов на хромосоме 2q). плечо) или мутация или амплификация МЕТ; тестирование для подтверждения наличия слитых белков ALK, мутаций ALK, амплификации ALK или доказательств мутации или амплификации MET для целей приемлемости должно выполняться как анализ, сертифицированный CLIA; Иммуногистохимия ALK может использоваться в качестве замены FISH для пациентов с ТИМ.

• Статус болезни:

  • Фаза 1 (Часть A): Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся измерению и/или оценке.

  • Фаза 2 (Часть B): Пациенты с нейробластомой должны иметь подтвержденное заболевание ALK+ с измеримым и/или оцениваемым заболеванием, как указано ниже:

    • Опухоль, поддающаяся измерению при магнитно-резонансной томографии (МРТ), компьютерной томографии (КТ) или рентгене, полученная в течение 2 недель до включения в исследование
    • Опухоль, которую можно оценить с помощью сканирования с мета-йодобензилгуанидином I 123 (MIBG) и/или вовлечение костного мозга с опухолевыми клетками, наблюдаемыми при обычной морфологии
  • Фаза 2 (часть C): у пациентов должно быть доказано заболевание ALK+ с поддающимся измерению или оценке заболеванием.
• Уровень эффективности: Карновский >= 50 для пациентов > 16 лет и Лански >= 50 для пациентов = < 16 лет); Примечание: пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии:

  • Миелосупрессивная химиотерапия:

    • Солидные опухоли: пациенты с солидными опухолями не должны получать химиотерапию в течение 3 недель после включения в это исследование (6 недель, если ранее применялась нитромочевина).
    • Лимфома: пациенты с рецидивом лимфомы во время стандартной поддерживающей терапии имеют право на участие во время рецидива; для пациентов с рецидивом АККЛ во время проведения цитотоксической терапии должно пройти не менее 14 дней с момента завершения цитотоксической терапии; Примечание: циторедукция с помощью гидроксимочевины может быть начата и продолжена в течение 24 часов до начала приема кризотиниба.
• Не менее 7 дней после завершения терапии фактором роста
• Не менее 7 дней после завершения терапии биологическим препаратом; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
• По крайней мере, 7 дней или 3 периода полувыведения, в зависимости от того, что больше, должно пройти с момента предшествующего лечения моноклональным антителом.
• >= 2 недели (нед) для местной паллиативной лучевой терапии (XRT) (маленький порт); >= 6 недель должно пройти после лечения терапевтическими дозами MIBG; >= 6 месяцев должно пройти, если ранее проводилось облучение всего тела (ЧМТ), краниоспинальная рентгенограмма или >= 50% облучение таза; >= 6 недель должно пройти, если другое существенное облучение костного мозга (BM)

• Трансплантация костного мозга/стволовых клеток или инфузия без ЧМТ:

  • Часть A1 или часть C: Нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти >= 3 месяцев с момента трансплантации или инфузии стволовых клеток.
  • Часть A2, Часть A3 или Часть B: Нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти >= 6 недель с момента трансплантации или инфузии стволовых клеток.
• По крайней мере, через 42 дня после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины
• Пациенты не должны получать предшествующую терапию кризотинибом.

• Пациенты, участвующие в части A1 или части C исследования:

  • Для пациентов с солидными опухолями или АККЛ без поражения костного мозга:

    • Периферическое абсолютное число нейтрофилов (ANC) >= 1000/мм^3
    • Количество тромбоцитов >= 75 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до включения в исследование)
    • Гемоглобин >= 8,0 г/дл (можно получить переливание эритроцитов [эритроцитов])

  • Пациенты с известным метастатическим поражением костного мозга:

    • Периферическое абсолютное число нейтрофилов (ANC) >= 750/мм^3
    • Количество тромбоцитов >= 25 000/мм^3 (можно переливание тромбоцитов)
    • Гемоглобин >= 8,0 г/дл (можно переливание эритроцитов)
    • Неизвестна рефрактерность к переливанию эритроцитов или тромбоцитов. Переливания разрешены при соблюдении критериев тромбоцитов и гемоглобина; Примечание: пациенты с известными метастазами в костный мозг не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности с целью повышения дозы.

• Пациенты, имеющие право на участие в части A2, части A3 или части B исследования, должны соответствовать нижеприведенным гематологическим критериям для включения:

  • Периферическое абсолютное число нейтрофилов (ANC) >= 750/мм^3
  • Количество тромбоцитов >= 25 000/мм^3 (можно переливание тромбоцитов)
  • Гемоглобин >= 8,0 г/дл (можно переливание эритроцитов)
  • Неизвестна рефрактерность к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов Переливания разрешены, если они соответствуют критериям тромбоцитов и гемоглобина

• Клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • от 1 до < 2 лет: 0,6 мг/дл
  • от 2 до < 6 лет: 0,8 мг/дл
  • от 6 до < 10 лет: 1 мг/дл
  • от 10 до < 13 лет: 1,2 мг/дл
  • от 13 до < 16 лет: 1,5 мг/дл (мужчины), 1,4 мг/дл (женщины)
  • >= 16 лет: 1,7 мг/дл (мужчины), 1,4 мг/дл (женщины)
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 110 ЕД/л; для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 Ед/л.
• Сывороточный альбумин >= 2 г/дл
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс
• Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие; согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами
• Пациенты, принимающие капсульную форму, должны уметь глотать капсулы; введение зонда для кормления разрешено для пациентов, получающих пероральный раствор (РВ)

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование; у девочек в постменархальном периоде должны быть проведены тесты на беременность; мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции
• Пациенты, получающие кортикостероиды, которые не получали стабильную или уменьшающуюся дозу кортикостероидов в течение предыдущих 7 дней, не имеют права.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не соответствуют критериям
• Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые препараты, за исключением гидроксимочевины для пациентов с ALCL, не подходят.
• Поскольку кризотиниб является ингибитором цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4), пациенты, постоянно получающие препараты, которые, как известно, метаболизируются CYP3A4 и с узкими терапевтическими индексами, включая пимозид, арипипразол, триазолам, эрготамин и галофантрин, не подходят; местное применение этих препаратов (если применимо) разрешено
• Пациенты, постоянно получающие препараты, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4, в течение 7 дней до включения в исследование, включая, помимо прочего, кетоконазол, итраконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ампренавир, делавирдин, нефазодон, дилтиазем, верапамил и грейпфрутовый сок не подходят; местное использование этих лекарств (если применимо), например. 2% крем кетоконазола, разрешен
• Пациенты, постоянно получающие препараты, известные как мощные индукторы CYP3A4, в течение 12 дней до включения в исследование, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин, типранавир, ритонавир и зверобой продырявленный, не подходят; местное применение этих препаратов (если применимо) разрешено
• Пациенты с известным интерстициальным фиброзом или интерстициальным заболеванием легких не подходят.
• Пациенты с известной историей инфаркта миокарда или нарушения мозгового кровообращения не имеют права.
• Пациенты с опухолями центральной нервной системы (ЦНС) или известными метастазами в ЦНС не подходят; пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе, которые были резецированы хирургическим путем, имеют право на участие, только если исходная оценка не показывает признаков текущих метастазов в ЦНС; пациенты с любыми признаками метастазов в ЦНС при исходной оценке не подходят, независимо от того, лечились ли ранее поражения и/или они кажутся стабильными
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.