贝利木单抗治疗特发性膜性肾小球肾病的研究

纳入标准：

• 年龄和性别：签署知情同意书时年龄在 18 至 75 岁之间的男性或女性。
• 组织学诊断：在过去 7 年内通过活组织检查（通过免疫荧光光学显微镜或电子显微镜）进行 IMGN 临床诊断，非活动性疾病 > 3 年（非活动定义为受试者不在免疫抑制剂和蛋白尿 <2g 每 24 小时）（活检结果和载玻片应可用于独立评估）。
• 自身抗体：筛选时抗 PLA2R 自身抗体检测结果呈阳性。
• 蛋白尿：在筛选前至少 3 个月有临床活动性疾病（肾病范围蛋白尿），尽管支持治疗（应包括最大耐受剂量的 ACE 抑制剂或 ARB，除非有禁忌症，并且可能包括他汀类药物、利尿剂、饮食盐限制）。 在筛选期间，通过 PCR 检测的蛋白尿必须大于 400 毫克/毫摩尔（或每 24 小时大于 4.0 克），从至少间隔 7 天的 2 次 24 小时尿液收集和/或现场尿液样本（如果可能，清晨）测量。
• 女性受试者：如果女性受试者没有怀孕或哺乳，并且至少满足以下条件之一，则她有资格参加： 非生育潜力定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为自发性闭经 12 个月 [在有疑问的情况下，血样同时卵泡刺激素 (FSH) 大于 40 毫国际单位每毫升 (MlU/mL) 和雌二醇小于 40 皮克每毫升（小于 147每升皮摩尔）是确定性的]。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态有疑问的女性如果希望在研究期间继续进行激素替代疗法，则需要使用方案中的一种避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。

在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。 有生育能力并同意在开始给药前的适当时间段（由产品标签或研究者确定）使用方案中列出的避孕方法之一，以充分降低此时怀孕的风险。 女性受试者必须同意在最后一次给药后 16 周内采取避孕措施

排除标准：

• 非特发性膜性肾小球肾病 (MGN) 或影响肾脏的其他病症：如果 MGN 的诊断继发于其他病症，或者受试者因非 MGN 病症而出现肾功能损害。
• 肾功能严重降低或恶化：筛选时的 eGFR < 40 毫升 (mL) / 分钟 (min) /1.73 米 (m)^2（由 4 变量版肾脏疾病饮食修正方程确定）或肾功能不稳定（定义为筛选前 3 个月内 eGFR 降低 > 15%，除非由于药物改变）。
• 血压：不受控制的高血压定义为血压 (BP) 大于 150/90 毫米汞柱 (mm Hg)（治疗目标大于等于 140/80），评估方法如下： 血压测量 3 次筛选期间至少 2 次门诊就诊，在患者静坐至少 5 分钟后，超过 50% 的测量值大于 150/90 或 24 小时动态血压监测仪上的平均日间血压。
• 既往治疗：在第 0 天之前的指定时间接受过以下治疗： 治疗 - B 细胞靶向治疗，利妥昔单抗除外（例如，其他抗 CD20 药物、抗 CD22 [epratuzumab]、抗 CD52 [alemtuzumab] , B 淋巴细胞刺激物-受体融合蛋白 [BR3]，跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环素配体相互作用物 Fc，或贝利木单抗），时间段：任何时候；治疗：利妥昔单抗（如果有证据表明 B 细胞再增殖达到治疗前水平的 50% 以上，则在第 0 天之前 1 至 2 年接受利妥昔单抗治疗的受试者符合资格。）， 期限：2年；治疗：阿巴西普和除 B 细胞靶向治疗以外的任何其他生物研究药物（即 未获准在其使用的国家/地区销售），时间段：364 天；治疗：环磷酰胺或苯丁酸氮芥 3 次或更多疗程的全身性皮质类固醇治疗合并症（例如哮喘、特应性皮炎）。 （允许局部或吸入类固醇。）， 时间周期：180天；疗法：抗肿瘤坏死因子 (TNF) 或抗 IL-6 疗法（例如 阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、托珠单抗）。 白细胞介素 1 受体拮抗剂（例如 阿那白滞素）。 其他免疫抑制剂/免疫调节剂（例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、霉酚酸酯 (PO)/盐酸霉酚酸酯 (IV)、霉酚酸钠 (PO)、甲氨蝶呤、他克莫司、西罗莫司、沙利度胺、来氟米特、咪唑立宾、环孢素）。 静脉注射免疫球蛋白 (IVIG)。 血浆去除术，白细胞去除术，时间周期：90天；治疗：一种非生物研究药物（即 未获准在其使用国家/地区销售）。 静脉注射皮质类固醇、促肾上腺皮质激素 (ACTH)。 促肾上腺皮质激素 (ACTH)、阿利吉仑 血管紧张素通路抗高血压药物（例如 ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂）的剂量变化 >50%，时间段：60 天；疗法：活疫苗。 每天大于 30 毫克 (mg/day) 皮质类固醇，时间段：30 天；治疗：大于 10 毫克/天的皮质类固醇。 皮质类固醇剂量的变化。 注意：允许改变吸入类固醇和新的局部免疫抑制剂（例如滴眼液、局部乳膏），时间段：14 天；
• 移植：有主要器官移植（例如心脏、肺、肾脏、肝脏）或造血干细胞/骨髓移植的病史。
• 癌症：在过去 5 年内有恶性肿瘤病史，但经过充分治疗的皮肤癌（基底癌或鳞状细胞癌）或子宫颈原位癌除外。
• 急性或慢性感染：需要对急性或慢性感染进行如下处理： 目前正在对慢性感染（如肺结核、肺孢子虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹和非典型分枝杆菌）进行任何抑制治疗；在第 0 天之前的 60 天内住院治疗感染；在第 0 天之前的 60 天内使用肠胃外（静脉内或肌肉内）抗生素（抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂）。
• 肝病：当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。
• 其他疾病/病症：有非 IMGN 引起的显着不稳定或不受控制的急性或慢性疾病的临床证据（即，心血管、肺、血液、胃肠道、肝、肾、神经、恶性肿瘤或传染病），根据医生的意见调查员，可能会混淆研究结果或使受试者处于不适当的风险之中。

有计划的外科手术或任何其他医学疾病的病史（例如 心肺）、实验室异常或状况（例如 静脉通路不良），根据研究者的意见，使受试者不适合研究。

• 阳性血清学：历史上人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性或在 HIV 筛查时呈阳性。 基于乙型肝炎表面（抗原）（HBsAg）、抗-HBc 和抗-HBs 检测结果的乙型肝炎 (HB) 感染血清学证据如下：- HBsAg 阳性患者排除：HBsAg 和抗-HBs 阴性患者-排除HBc抗体但抗-HBs抗体阳性且无乙肝疫苗接种史； HBsAg 阴性但抗-HBc 和抗-HBs 抗体均阳性的患者被排除在外；排除HBsAg和抗-HBs抗体阴性但抗-HBc抗体阳性的患者。 如果可用，使用丙型肝炎重组免疫印迹分析 (RIBA) 免疫印迹分析在同一样本上确认的丙型肝炎抗体阳性检测。 丙型肝炎抗体呈阳性且在同一样本上进行丙型肝炎 RIBA 免疫印迹测定时结果呈阳性或不确定的受试者，或者丙型肝炎 RIBA 测定不可用的受试者，将没有资格参加。
• 肝功能检查：天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 大于等于正常值上限 (ULN) 的 2 倍；碱性磷酸酶和胆红素大于 1.5xULN（如果胆红素被分馏且直接胆红素 < 35%，则分离胆红素大于 1.5ULN 是可接受的）。
• 免疫缺陷：存在 IgA 缺陷 [免疫球蛋白 (Ig)A 水平 < 10 毫克/分升 (mg/dL)] 或 IgG 水平 < 250 mg/dL，并且在过去 6 个月内曾接受过任何非糖皮质激素免疫抑制。
• 实验室检查异常：根据研究者的判断，筛查实验室评估（与疾病无关）有临床意义的异常。
• 药物敏感性/过敏反应：对任何研究药物或其成分的敏感性或不耐受史，或药物史或其他过敏史，研究者或 GSK 医疗监察员认为这些药物或过敏史是他们参与的禁忌。 对造影剂、人或鼠类蛋白质或单克隆抗体肠胃外给药的过敏反应史。
• 药物滥用：当前药物或酒精滥用或依赖的证据。
• 献血：参与研究将导致在 56 天内献血或血液制品超过 500 毫升。