Исследование белимумаба при идиопатической мембранозной гломерулонефропатии

Критерии включения:

• Возраст и пол: мужчина или женщина в возрасте от 18 до 75 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Гистологический диагноз: Иметь клинический диагноз IMGN, подтвержденный биопсией (либо с помощью светового микроскопа с иммунофлуоресценцией, либо с помощью электронного микроскопа) за последние 7 лет с неактивным заболеванием >3 лет (неактивный определяется как субъект, не находящийся на иммунодепрессанты и протеинурия <2 г в сутки) (результаты биопсии и препараты должны быть доступны для независимой оценки).
• Аутоантитела: иметь положительные результаты теста на аутоантитела против PLA2R при скрининге.
• Протеинурия: клинически активное заболевание (протеинурия нефротического диапазона) в течение как минимум 3 месяцев до скрининга и отсутствие улучшения (снижение менее чем на 30%), несмотря на поддерживающую терапию (которая должна включать максимально переносимые дозы ингибитора АПФ или БРА, если нет противопоказаний, и может включают статины, диуретики, ограничение соли в пище). Во время скрининга протеинурия должна быть выше 400 мг/ммоль с помощью ПЦР (или выше 4,0 г за 24 часа) при измерении по собранной за 24 часа моче и/или разовой пробе мочи (по возможности рано утром) в 2 случаях с интервалом не менее 7 дней.
• Субъекты женского пола: Субъект женского пола имеет право участвовать, если он не беременен или не кормит грудью, и применяется по крайней мере одно из следующих условий: Недетородный потенциал, определяемый как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) более 40 милли-международных единиц на миллилитр (мМЕ/мл) и эстрадиола менее 40 пикограммов на миллилитр (менее 147 пикомоль на литр) является подтверждающим]. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, указанных в протоколе, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ.

После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции. Способность к деторождению и соглашается использовать один из методов контрацепции, перечисленных в протоколе, в течение соответствующего периода времени (как определено этикеткой продукта или исследователем) до начала дозирования, чтобы в достаточной степени свести к минимуму риск беременности в этот момент. Субъекты женского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств в течение 16 недель после последней дозы.

Критерий исключения:

• Неидиопатическая мембранозная гломерулонефропатия (MGN) или другое состояние, поражающее почки: если диагноз MGN является вторичным по отношению к другим состояниям или у субъекта имеется почечная недостаточность из-за состояния, которое не является MGN.
• Серьезное снижение или ухудшение функции почек: рСКФ при скрининге < 40 миллилитров (мл) в минуту (мин) / 1,73 метра (м) ^ 2 (согласно 4-вариантной версии модификации формулы диеты при заболеваниях почек) или функция почек нестабильна. (что определяется снижением рСКФ > 15% за 3 месяца до скрининга, если только это не связано с изменением лекарственного препарата).
• Артериальное давление: неконтролируемая гипертензия, определяемая как артериальное давление (АД), превышающее 150/90 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) (целевой показатель лечения выше и равный 140/80) по оценке: не менее 2 визитов в клинику во время скрининга, после того как пациент посидел спокойно не менее 5 минут, при этом более 50% измерений превышали 150/90 или среднее дневное артериальное давление на 24-часовом амбулаторном мониторе артериального давления.
• Предшествующая терапия: получали лечение следующими видами терапии в указанное время до дня 0: Терапия - таргетная терапия В-клеток, кроме ритуксимаба (например, другие анти-CD20-препараты, анти-CD22 [эпратузумаб], анти-CD52 [алемтузумаб] , гибридный белок стимулятор-рецептор В-лимфоцитов [BR3], трансмембранный активатор и модулятор кальция и взаимодействующий лиганд циклофилина Fc или белимумаб), период времени: в любое время; Терапия: Ритуксимаб (Субъекты, получавшие лечение ритуксимабом в течение 1–2 лет до дня 0, имеют право на участие, если есть документированные доказательства репопуляции В-клеток до > 50% от уровней до лечения.), Период: 2 года; Терапия: абатацепт и любой другой исследуемый биологический агент, кроме таргетной терапии на В-клетки (т.е. не одобрен для продажи в стране, в которой он используется), Период времени: 364 дня; Терапия: Циклофосфамид или хлорамбуцил 3 или более курсов системных кортикостероидов при сопутствующих заболеваниях (например, астме, атопическом дерматите). (Разрешены топические или ингаляционные стероиды.), Период времени: 180 дней; Терапия: терапия против фактора некроза опухоли (ФНО) или терапия против ИЛ-6 (например, адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб, тоцилизумаб). Антагонисты рецептора интерлейкина-1 (например, Анакинра). Другие иммуносупрессивные/иммуномодулирующие средства (например, азатиоприн, 6-меркаптопурин, микофенолата мофетил (ПМ)/микофенолата мофетила гидрохлорид (ВВ), микофенолат натрия (ПВ), метотрексат, такролимус, сиролимус, талидомид, лефлуномид, мизорибин, циклоспорин). Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ). Плазмаферез, лейкаферез, Период времени: 90 дней; Терапия: Небиологический исследуемый агент (т.е. не одобрен для продажи в стране, в которой он используется). Внутривенный кортикостероид, адренокортикотропный гормон (АКТГ). Аденокортикотропный гормон (АКТГ), алискирен А Изменение дозы >50% для антигипертензивных средств ангиотензинового пути (например, ингибитор АПФ, блокатор рецепторов ангиотензина), Период времени: 60 дней; Терапия: Живая вакцина. Более 30 миллиграммов в день (мг/день) кортикостероидов, период времени: 30 дней; Терапия: более 10 мг кортикостероидов в день. Изменение дозы кортикостероида. Примечание. Разрешены изменения ингаляционных стероидов и новых местных иммунодепрессантов (например, глазные капли, кремы для местного применения). Период времени: 14 дней;
• Трансплантация: Имейте в анамнезе трансплантацию крупных органов (например, сердца, легких, почек, печени) или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток / костного мозга.
• Рак: Злокачественное новообразование в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением адекватно леченного рака кожи (базальноклеточного или плоскоклеточного) или карциномы in situ шейки матки.
• Острая или хроническая инфекция: требуется лечение острых или хронических инфекций, а именно: в настоящее время проводится любая супрессивная терапия хронической инфекции (например, туберкулеза, пневмоцисты, цитомегаловируса, вируса простого герпеса, опоясывающего герпеса и атипичных микобактерий); Госпитализация для лечения инфекции в течение 60 дней до дня 0; Использование парентеральных (в/в или внутримышечных) антибиотиков (антибактериальных, противовирусных, противогрибковых или противопаразитарных средств) в течение 60 дней до дня 0.
• Заболевания печени: текущее или хроническое заболевание печени в анамнезе или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• Другие заболевания/состояния: Иметь клинические признаки серьезных нестабильных или неконтролируемых острых или хронических заболеваний, не связанных с ИМГН (например, сердечно-сосудистые, легочные, гематологические, желудочно-кишечные, печеночные, почечные, неврологические, злокачественные или инфекционные заболевания), которые, по мнению исследователя, может исказить результаты исследования или подвергнуть испытуемого неоправданному риску.

или иметь запланированную хирургическую операцию или историю любого другого медицинского заболевания (например, сердечно-легочные), лабораторные отклонения или состояния (например, плохой венозный доступ), что, по мнению исследователя, делает испытуемого непригодным для исследования.

• Положительный серологический анализ: исторически положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительный результат при скрининге на ВИЧ. Серологические признаки инфекции гепатита В (НВ) основаны на результатах тестирования на поверхностный (антиген) вируса гепатита В (HBsAg), анти-HBc и анти-HBs следующим образом: - HBc-антитела, но положительные на анти-HBs-антитела и без вакцинации против гепатита В в анамнезе, исключаются; Пациенты, отрицательные по HBsAg, но положительные по антителам как к HBc, так и к HBs, исключаются; Пациенты с отрицательным результатом на HBsAg и антитела к HBs, но с положительным результатом на антитела к HBc, исключаются. Положительный результат теста на антитела к гепатиту С подтверждается в том же образце с помощью иммуноблота с рекомбинантным иммуноблоттингом на гепатит С (RIBA), если он доступен. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С, которые имеют положительный или неопределенный результат при проведении иммуноблоттинга гепатита С RIBA на том же образце или в случае, если анализ гепатита С RIBA недоступен, не будут допущены к участию.
• Функциональные пробы печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) превышают и равны 2-кратному верхнему пределу нормы (ВГН); щелочная фосфатаза и билирубин выше 1,5xВГН (выделенный билирубин выше 1,5ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Иммунодефицит: Имеют дефицит IgA [уровень иммуноглобулина (Ig)A < 10 миллиграммов на децилитр (мг/дл)] или имеют уровень IgG < 250 мг/дл и ранее получали какую-либо неглюкокортикоидную иммуносупрессию в течение предыдущих 6 месяцев.
• Отклонения от нормы лабораторных тестов: наличие клинически значимых отклонений при скрининговых лабораторных оценках (не связанных с заболеванием), по оценке исследователя.
• Лекарственная чувствительность/анафилаксия: чувствительность или непереносимость любого из исследуемых препаратов или их компонентов в анамнезе или наличие в анамнезе лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или GSK Medical Monitor, является противопоказанием для их участия. История анафилактической реакции на парентеральное введение контрастных веществ, человеческих или мышиных белков или моноклональных антител.
• Злоупотребление психоактивными веществами: свидетельство текущего злоупотребления наркотиками или алкоголем или зависимости.
• Донорство крови: если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56-дневного периода.