Uno studio di Belimumab nella glomerulonefropatia membranosa idiopatica

Criterio di inclusione:

• Età e sesso: maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato.
• Diagnosi istologica: Avere diagnosi clinica di IMGN, come verificato mediante biopsia (mediante microscopio ottico con immunofluorescenza o mediante microscopio elettronico) negli ultimi 7 anni con malattia non attiva >3 anni (non attivo definito come soggetto non su immunosoppressori e proteinuria <2 g per 24 ore) (i risultati della biopsia e i vetrini devono essere disponibili per una valutazione indipendente).
• Autoanticorpi: avere risultati positivi al test degli autoanticorpi anti-PLA2R allo screening.
• Proteinuria: avere una malattia clinicamente attiva (proteinuria nefrosica) per almeno 3 mesi prima dello screening e nessun miglioramento (riduzione inferiore al 30%), nonostante la terapia di supporto (che dovrebbe includere le dosi massime tollerate di ACE inibitore o ARB a meno che non sia controindicato, e può includono statine, diuretici, restrizione dietetica di sale). Durante lo screening, la proteinuria deve essere superiore a 400 mg/mmol mediante PCR (o superiore a 4,0 g per 24 ore) come misurato da una raccolta di urine delle 24 ore e/o da un campione di urina spot (la mattina presto ove possibile) in 2 occasioni ad almeno 7 giorni di distanza.
• Soggetti di sesso femminile: un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta o allatta e si applica almeno una delle seguenti condizioni: Potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausale definito come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con simultaneo ormone follicolo-stimolante (FSH) superiore a 40 Milli-Unità Internazionali per millilitro (MlU/mL) ed estradiolo inferiore a 40 picogrammi per millilitro (meno di 147 picomoli per litro) è confermativo]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi nel protocollo se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS.

Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo. Potenziale fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo per un periodo di tempo appropriato (come determinato dall'etichetta del prodotto o dallo sperimentatore) prima dell'inizio della somministrazione per ridurre sufficientemente al minimo il rischio di gravidanza a quel punto. I soggetti di sesso femminile devono accettare di usare la contraccezione fino a 16 settimane dopo l'ultima dose

Criteri di esclusione:

• Glomerulonefropatia membranosa non idiopatica (MGN) o altra condizione che colpisce il rene: se la diagnosi di MGN è secondaria ad altre condizioni o il soggetto presenta compromissione renale da una condizione che non è MGN.
• Funzionalità renale gravemente ridotta o in deterioramento: un eGFR allo screening <40 millilitri (mL)/minuto (min)/1,73 metri (m)^2 (come determinato dall'equazione Modification of Diet in Renal Disease della versione a 4 variabili) o funzione renale non stabile (come definito da una riduzione > 15% dell'eGFR nei 3 mesi prima dello screening, a meno che non sia dovuto a un cambio di terapia).
• Pressione sanguigna: ipertensione incontrollata definita come pressione sanguigna (PA) superiore a 150/90 millimetri di mercurio (mm Hg) (target di trattamento maggiore e uguale a 140/80) valutata da: Pressione sanguigna misurata 3 volte su ciascuno di almeno 2 visite cliniche durante lo screening, dopo che il paziente è rimasto seduto in silenzio per almeno 5 minuti, con più del 50% delle misurazioni superiori a 150/90 o pressione arteriosa media diurna su un monitor della pressione arteriosa ambulatoriale 24 ore su 24.
• Terapia precedente: Avere ricevuto un trattamento con le seguenti terapie agli orari specificati prima del Giorno 0: Terapia - Terapia mirata alle cellule B eccetto rituximab (ad esempio, altri agenti anti-CD20, anti-CD22 [epratuzumab], anti-CD52 [alemtuzumab] , proteina di fusione stimolatore-recettore dei linfociti B [BR3], attivatore transmembrana e modulatore del calcio e interagente del ligando della ciclofilina Fc, o belimumab), Periodo di tempo: in qualsiasi momento; Terapia: Rituximab (i soggetti con trattamento con rituximab tra 1 e 2 anni prima del giorno 0 sono idonei se vi è evidenza documentata di ripopolamento delle cellule B a >50% dei livelli pre-trattamento). Periodo: 2 anni; Terapia: Abatacept e qualsiasi altro agente sperimentale biologico diverso dalla terapia mirata alle cellule B (es. non approvato per la vendita nel paese in cui viene utilizzato), Periodo di tempo: 364 giorni; Terapia: ciclofosfamide o clorambucile 3 o più cicli di corticosteroidi sistemici per condizioni concomitanti (ad es. asma, dermatite atopica). (Sono consentiti steroidi topici o per via inalatoria.), Periodo di tempo: 180 giorni; Terapia: fattore di necrosi antitumorale (TNF) o terapia anti-IL-6 (ad es. adalimumab, etanercept, infliximab, tocilizumab). Antagonisti del recettore dell'interleuchina-1 (ad es. Anakinra). Altri agenti immunosoppressivi/immunomodulatori (ad es. azatioprina, 6-mercaptopurina, micofenolato mofetile (PO)/micofenolato mofetile cloridrato (IV), micofenolato sodico (PO), metotrexato, tacrolimus, sirolimus, talidomide, leflunomide, mizoribina, ciclosporina). Immunoglobulina endovenosa (IVIG). Plasmaferesi, leucaferesi, Periodo di tempo: 90 giorni; Terapia: un agente sperimentale non biologico (es. non omologato per la vendita nel paese in cui viene utilizzato). Corticosteroide endovenoso, ormone adrenocorticotropo (ACTH). Ormone adenocorticotropo (ACTH), aliskiren Una modifica della dose >50% per antipertensivo della via dell'angiotensina (ad es. ACE-inibitore, bloccante del recettore dell'angiotensina), Periodo di tempo: 60 giorni; Terapia: un vaccino vivo. Più di 30 milligrammi al giorno (mg/giorno) di corticosteroidi, periodo di tempo: 30 giorni; Terapia: corticosteroidi superiori a 10 mg/die. Un cambiamento nella dose di un corticosteroide. Nota: sono consentite modifiche agli steroidi per via inalatoria e ai nuovi agenti immunosoppressori topici (ad es. Colliri, creme topiche), Periodo di tempo: 14 giorni;
• Trapianto: Avere una storia di trapianto di organi importanti (ad es. Cuore, polmone, rene, fegato) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche/midollo.
• Cancro: Avere una storia di neoplasia maligna negli ultimi 5 anni, ad eccezione di tumori della pelle adeguatamente trattati (a cellule basali o squamose) o carcinoma in situ della cervice uterina.
• Infezione acuta o cronica: ha richiesto la gestione di infezioni acute o croniche, come segue: attualmente in terapia soppressiva per un'infezione cronica (come tubercolosi, pneumocystis, citomegalovirus, virus herpes simplex, herpes zoster e micobatteri atipici); Ricovero per il trattamento dell'infezione entro 60 giorni prima del Giorno 0; Uso di antibiotici parenterali (IV o intramuscolari) (agenti antibatterici, antivirali, antimicotici o antiparassitari) entro 60 giorni prima del giorno 0.
• Malattia epatica: storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Altre malattie/condizioni: Avere evidenza clinica di significative malattie acute o croniche instabili o incontrollate non dovute a IMGN (cioè malattie cardiovascolari, polmonari, ematologiche, gastrointestinali, epatiche, renali, neurologiche, maligne o infettive) che, a parere del investigatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o mettere il soggetto a rischio eccessivo.

o Avere una procedura chirurgica pianificata o una storia di qualsiasi altra malattia medica (ad es. cardiopolmonare), anomalie di laboratorio o condizione (ad es. scarso accesso venoso) che, a giudizio dello sperimentatore, rende il soggetto inadatto allo studio.

• Sierologia positiva: avere un test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) storicamente positivo o risultare positivo allo screening per l'HIV. Evidenza sierologica di infezione da epatite B (HB) basata sui risultati dei test per la superficie (antigene) (HBsAg), anti-HBc e anti-HBs dell'epatite B come segue:- I pazienti positivi per HBsAg sono esclusi: Pazienti negativi per HBsAg e anti- -Anticorpo HBc ma positivo per anticorpi anti-HBs e senza anamnesi di vaccinazione contro l'epatite B sono esclusi; Sono esclusi i pazienti negativi per HBsAg ma positivi sia per gli anticorpi anti-HBc che per quelli anti-HBs; Sono esclusi i pazienti negativi per anticorpi HBsAg e anti-HBs ma positivi per anticorpi anti-HBc. Test positivo per l'anticorpo dell'epatite C confermato sullo stesso campione con un test di immunoblot ricombinante per l'epatite C (RIBA), se disponibile. I soggetti che sono positivi per l'anticorpo dell'epatite C e che hanno un risultato positivo o indeterminato quando il test di immunoblot per l'epatite C RIBA viene eseguito sullo stesso campione, o dove il test per l'epatite C RIBA non è disponibile, non saranno idonei a partecipare.
• Test di funzionalità epatica: Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) superiori e pari a 2 volte il limite superiore della norma (ULN); fosfatasi alcalina e bilirubina superiori a 1,5xULN (la bilirubina isolata superiore a 1,5ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta < 35%).
• Immunodeficienza: avere un deficit di IgA [livello di immunoglobulina (Ig)A <10 milligrammi per decilitro (mg/dL)] o avere un livello di IgG <250 mg/dL e aver precedentemente ricevuto qualsiasi immunosoppressione non glucocorticoide durante i 6 mesi precedenti.
• Anomalie dei test di laboratorio: presentano anomalie clinicamente significative nelle valutazioni di laboratorio di screening (non correlate alla malattia), come giudicato dallo sperimentatore.
• Sensibilità al farmaco / anafilassi: Storia di sensibilità o intolleranza a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione. Storia di una reazione anafilattica alla somministrazione parenterale di agenti di contrasto, proteine ​​umane o murine o anticorpi monoclonali.
• Abuso di sostanze: evidenza di abuso o dipendenza attuale da droghe o alcol.
• Donazione di sangue: laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in quantità superiori a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.