长春碱联合尼罗替尼用于儿童、青少年和年轻成人的研究 (VINILO)

纳入标准：

1. 由患者或父母或法定代表人签署的书面知情同意书以及未成年子女的同意。
2. 年龄：研究开始时 6 个月至 < 21 岁
3. 非 NF1 患者经组织学证实为低级别胶质瘤（研究开始时无需进一步活检）。 对于 NF1 患者，不需要活检来确认低级别神经胶质瘤的放射学诊断。
4. 至少一次一线治疗后复发或难治性肿瘤，不考虑仅手术。
5. 形态学 MRI 可评估疾病
6. 对于年龄>12 岁的患者，Karnofsky 体能状态评分>=70%，或对于年龄<=12 岁的患者，包括因疾病导致运动麻痹的患者，Lansky 评分>=70%。
7. 预期寿命 >= 3 个月。

8. 足够的器官功能：

   • 足够的造血功能：中性粒细胞³1.0 x 109/L，血小板³100 x 109/L；血红蛋白³8 克/分升

   • 足够的肾功能：血清肌酐 < 1.5 x ULN 0 - 1 岁：<= 40 µmol/L

     1 - 15 岁：<= 65 µmol/L 15 - 20 岁：<= 110 µmol/L 如果根据年龄血清肌酐 >1.5 ULN，肌酐清除率必须 >70 mL/min/1.73 m2 或肾小球滤过率测量 > 预期值的 70%

   • 充足的电解质水平：钾、镁、磷、总钙正常下限 (LLN)
   • 足够的肝功能：总胆红素 <= 1.5 x ULN； AST 和 ALT <=2.5 x ULN。
   • 没有周围神经病变 >= 2 级（常见毒性标准不良事件，NCI CTCAE v4.0）
   • 足够的心脏功能：

   基线时缩短分数 (SF) >= 28%（3 岁以下儿童为 35%）和左心室射血分数 (LVEF) >= 50%，由超声心动图确定

   没有 QTc 延长（基线 ECG 上的 QTc > 450 毫秒，使用 QTcF 公式）或其他有临床意义的室性或房性心律失常

9. 洗脱期至少

   • 如果是初步化疗，则为 3 周，
   • 在含亚硝基脲的化学疗法的情况下为 6 周，
   • 仅用长春新碱治疗 2 周
   • 放射治疗6周
10. 接受协议中指示的治疗时间表的可能性
11. 具有生殖潜力的患者必须在治疗期间和最后一次给药后 90 天内使用有效的避孕措施。 具有生殖潜能的女性在开始尼罗替尼和/或长春碱之前必须有一个阴性妊娠试验 <= 7 天。
12. 已经用两种药物中的一种治疗的患者可以参加试验，前提是用相同的药物再次挑战他们可以被认为是可以接受的

排除标准：

1. 联合抗肿瘤治疗
2. 未从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中恢复至 <2 级
3. 已知对长春花碱不耐受或过敏
4. 存在另一种严重的全身性疾病
5. 不受控制的感染对抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物没有反应，
6. 研究者认为可能会干扰患者治疗和评估的任何并发疾病
7. 可能显着改变尼罗替尼吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病。
8. 同时使用强细胞色素 P450 CYP3A4 抑制剂（例如 抗癫痫药物，见附录 5 中的完整列表）。
9. 同时使用抗心律失常药物和其他已知可延长 QT 间期的药物（氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、苄普地尔、西沙必利和匹莫齐特）。 可以在 http://www.azcert.org/medical-pros/druglists/drug-lists.cfm 找到 QT 延长化合物的列表 （附录 6）

10. 心脏功能受损，包括以下任何一项：

    • 有临床意义的静息心动过速（<50 次/分钟）。
    • 基线 ECG 上的 QTc > 450 毫秒。 如果 QTc >450 毫秒且电解质不在正常范围内，则应纠正电解质，然后重新筛查患者的 QTc。
    • 其他有临床意义的不受控制的心脏病（例如 不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭或未控制的高血压）。
    • 有临床意义的室性或房性心动过速的病史或存在（包括先天性长 QT 综合征或已知的先天性长 QT 综合征家族史）