Étude de la vinblastine en association avec le nilotinib chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes (VINILO)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé par le patient, ou les parents ou le représentant légal et consentement de l'enfant mineur.
2. Âge : 6 mois à < 21 ans au moment de l'entrée à l'étude
3. Gliome de bas grade confirmé histologiquement chez les patients non NF1 (aucune autre biopsie n'est nécessaire à l'entrée dans l'étude). Pour les patients atteints de NF1, aucune biopsie n'est nécessaire pour confirmer le diagnostic radiologique du gliome de bas grade.
4. Rechute ou tumeur réfractaire après au moins un traitement de première intention, sans tenir compte de la chirurgie uniquement.
5. Maladie évaluable sur IRM morphologique
6. Score de l'état de performance de Karnofsky > 70 % pour les patients > 12 ans, ou score de Lansky >= 70 % pour les patients <= 12 ans, y compris les patients présentant une parésie motrice due à une maladie.
7. Espérance de vie >= 3 mois.

8. Fonction organique adéquate :

   • Fonction hématopoïétique adéquate : neutrophiles ³1,0 x 109/L, plaquettes ³100 x 109/L ; hémoglobine ³8 g/dL

   • Fonction rénale adéquate : créatinine sérique < 1,5 x LSN pour l'âge 0 - 1 an : <= 40 µmol/L

     1 - 15 ans : <= 65 µmol/L 15 - 20 ans : <= 110 µmol/L En cas de créatinine sérique > 1,5 LSN selon l'âge, la clairance de la créatinine doit être > 70 mL/min/1,73 m2 ou mesure du débit de filtration glomérulaire > 70 % de la valeur attendue

   • Niveaux adéquats d'électrolytes : potassium, magnésium, phosphore, calcium total Limite inférieure de la normale (LLN)
   • Fonction hépatique adéquate : bilirubine totale <=1,5 x LSN ; AST et ALT <= 2,5 x LSN.
   • Absence de neuropathie périphérique >= grade 2 (Common Toxicity Criteria Adverse Event, NCI CTCAE v4.0)
   • Fonction cardiaque adéquate :

   Fraction de raccourcissement (SF) > 28 % (35 % pour les enfants de moins de 3 ans) et Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 % au départ, déterminée par échocardiographie

   Absence d'allongement de l'intervalle QTc (QTc > 450 msec sur l'ECG initial, en utilisant la formule QTcF) ou d'autres arythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives

9. Période de lessivage d'au moins

   • 3 semaines en cas de chimiothérapie préalable,
   • 6 semaines en cas de chimiothérapie à base de nitrosourée,
   • 2 semaines en cas de traitement à la vincristine seule
   • 6 semaines en cas de radiothérapie
10. Possibilité de recevoir le calendrier thérapeutique tel qu'indiqué dans le protocole
11. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant leur traitement et jusqu'à 90 jours après la dernière dose. Les femmes ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse négatif <= 7 jours avant de commencer le nilotinib et/ou la vinblastine.
12. Les patients déjà traités avec l'un des deux médicaments peuvent être enrôlés dans l'essai à condition qu'une nouvelle provocation avec le même médicament puisse être considérée comme acceptable

Critère d'exclusion:

1. Traitement anti-tumoral concomitant
2. Non récupéré à <Grade 2 des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure
3. Intolérance ou hypersensibilité connue à la vinblastine
4. Existence d'une autre maladie systémique grave
5. Infections non contrôlées ne répondant pas aux antibiotiques, aux médicaments antiviraux ou aux médicaments antifongiques,
6. Toute maladie concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le traitement et l'évaluation du patient
7. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du nilotinib.
8. Traitement simultané avec de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 CYP3A4 (par ex. médicaments antiépileptiques, voir liste complète en annexe 5).
9. Traitement simultané avec des antiarythmiques et d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (cloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone, moxifloxacine, bépridil, cisapride et pimozide). Une liste des composés allongeant l'intervalle QT est disponible sur http://www.azcert.org/medical-pros/druglists/drug-lists.cfm (Annexe 6)

10. Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

    • Brachycardie au repos cliniquement significative (<50 battements par minute).
    • QTc > 450 ms sur l'ECG de base. Si QTc> 450 msec et les électrolytes ne sont pas dans les plages normales, les électrolytes doivent être corrigés, puis le patient re-testé pour QTc.
    • Autre cardiopathie cliniquement significative non contrôlée (par ex. angor instable, insuffisance cardiaque congestive ou hypertension non contrôlée).
    • Antécédents ou présence de tachyarythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives (y compris le syndrome du QT long congénital ou des antécédents familiaux connus de syndrome du QT long congénital)