Studie vinblastinu v kombinaci s nilotinibem u dětí, dospívajících a mladých dospělých (VINILO)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas podepsaný pacientem, případně rodiči nebo zákonným zástupcem a souhlas nezletilého dítěte.
2. Věk: 6 měsíců až < 21 let v době vstupu do studie
3. Histologicky potvrzený gliom nízkého stupně u pacientů bez NF1 (při vstupu do studie není potřeba další biopsie). U pacientů s NF1 není nutná žádná biopsie k potvrzení radiologické diagnózy gliomu nízkého stupně.
4. Relaps nebo refrakterní tumor po alespoň jedné terapii první volby, přičemž se nebere v úvahu pouze chirurgický zákrok.
5. Hodnotitelná nemoc na morfologické MRI
6. Karnofského skóre výkonnostního stavu >=70 % pro pacienty ve věku >12 let nebo Lansky skóre >=70 % pro pacienty <=12 let, včetně pacientů s motorickou parézou způsobenou onemocněním.
7. Předpokládaná délka života >= 3 měsíce.

8. Přiměřená funkce orgánů:

   • Přiměřená hematopoetická funkce: neutrofily ³1,0 x 109/l, trombocyty ³100 x 109/l; hemoglobin ³8 g/dl

   • Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin < 1,5 x ULN pro věk 0 - 1 rok: <= 40 µmol/l

     1 - 15 let: <= 65 µmol/L 15 - 20 let: <= 110 µmol/L V případě, že sérový kreatinin >1,5 ULN podle věku, clearance kreatininu musí být >70 ml/min/1,73 m2 nebo měření rychlosti glomerulární filtrace >70 % očekávané hodnoty

   • Adekvátní hladiny elektrolytů: draslík, hořčík, fosfor, celkový vápník Dolní mez normálu (LLN)
   • Přiměřená funkce jater: celkový bilirubin <=1,5 x ULN; AST a ALT <=2,5 x ULN.
   • Absence periferní neuropatie >= stupeň 2 (Common Toxicity Criteria Adverse Event, NCI CTCAE v4.0)
   • Přiměřená srdeční funkce:

   Zkrácení frakce (SF) >= 28 % (35 % u dětí <3 let) a ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % na začátku, jak bylo stanoveno echokardiografií

   Absence prodloužení QTc (QTc > 450 ms na výchozím EKG, s použitím vzorce QTcF) nebo jiné klinicky významné ventrikulární nebo síňové arytmie

9. Doba vymývání minimálně

   • 3 týdny v případě předběžné chemoterapie,
   • 6 týdnů v případě chemoterapie obsahující nitrosomočovinu,
   • 2 týdny v případě léčby pouze vinkristinem
   • 6 týdnů v případě radiační terapie
10. Možnost obdržení terapeutického schématu uvedeného v protokolu
11. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí během léčby a po dobu až 90 dnů po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test <= 7 dní před zahájením léčby nilotinibem a/nebo vinblastinem.
12. Pacienti, kteří již byli léčeni jedním ze dvou léků, mohou být zařazeni do studie za předpokladu, že opětovné podání stejného léku by mohlo být považováno za přijatelné.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžná protinádorová léčba
2. Nebylo obnoveno na < stupeň 2 z akutních toxických účinků všech předchozích chemoterapií, imunoterapie nebo radioterapie
3. Známá intolerance nebo přecitlivělost na vinblastin
4. Existence jiného závažného systémového onemocnění
5. Nekontrolované infekce nereagující na antibiotika, antivirotika nebo antimykotika,
6. Jakékoli souběžné onemocnění, které podle názoru zkoušejícího může narušovat léčbu a hodnocení pacienta
7. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci nilotinibu.
8. Současná léčba silnými cytochromy P450 inhibitory CYP3A4 (např. antiepileptika, viz úplný seznam v příloze 5).
9. Současná léčba antiarytmiky a jinými léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (klorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, metadon, moxifloxacin, bepridil, cisaprid a pimozid). Seznam sloučenin prodlužujících QT interval lze nalézt na http://www.azcert.org/medical-pros/drugists/drug-lists.cfm (Příloha 6)

10. Porucha srdeční funkce včetně některého z následujících:

    • Klinicky významná klidová brachykardie (<50 tepů za minutu).
    • QTc > 450 ms na základním EKG. Pokud QTc > 450 ms a elektrolyty nejsou v normálních mezích, je třeba elektrolyty upravit a poté pacienta znovu zkontrolovat na QTc.
    • Jiná klinicky významná nekontrolovaná srdeční onemocnění (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo nekontrolovaná hypertenze).
    • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných ventrikulárních nebo síňových tachyarytmií (včetně vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo známé rodinné anamnézy vrozeného syndromu dlouhého QT)