复发或难治性肿瘤分子异常的欧洲概念验证治疗分层试验 (ESMART)

纳入标准：

1. 患者必须被诊断为血液学或实体瘤恶性肿瘤，尽管进行了标准治疗，但该肿瘤仍在进展，或者不存在有效的标准治疗。
2. 入组时年龄 < 18 岁；如果 18 岁及以上的患者患有儿科复发性/难治性恶性肿瘤，则在与申办者讨论后可以将其纳入。
3. 患者必须进行过先进的分子谱分析（即 复发或难治性肿瘤的 WES/WGS +/- RNAseq），即在疾病进展/复发时；在特殊情况下，可以允许在诊断时进行高级分子谱分析的患者。
4. 根据患者肿瘤类型的标准影像学标准定义的可评估或可测量疾病（RECIST v1.1、HGG 患者的 RANO 标准、NB 患者的 INRC 标准、白血病标准等）。
5. 患有复发性或难治性白血病的患者有资格参加这项研究。
6. 体能状态：Karnofsky 体能状态（对于年龄 >12 岁的患者）或 Lansky Play 评分（对于年龄≤12 岁的患者）≥ 70%。 由于瘫痪或稳定的神经系统残疾而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。
7. 预期寿命≥3个月

8. 足够的器官功能：

   血液学标准（白血病患者排除在血液学标准之外）：

   • 外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000/μL（不支持）
   • 血小板计数 ≥ 100,000/μL（不支持）
   • 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL（允许输血）

   心脏功能：

   • 基线时缩短分数 (SF) >29%（对于 3 岁以下儿童 >35%）和左心室射血分数 (LVEF) ≥50%，由超声心动图确定（仅对接受心脏毒性治疗的患者强制执行）。
   • 没有 QTc 延长（基线 ECG 上的 QTc > 450 毫秒，使用 Fridericia 校正 [QTcF 公式]）或其他有临床意义的室性或房性心律失常。

   肾和肝功能：

   • 血清肌酐≤ 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)
   • 总胆红素≤ 1.5 x ULN
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT)/血清谷丙转氨酶 (SGPT) ≤ 2,5 x ULN；天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶/SGOT ≤ 2.5 x ULN，除非有证据表明肿瘤累及肝脏且 AST/SGOT 和 ALT/SGPT ≤ 5 x ULN。
9. 能够遵守预定的随访和毒性管理。
10. 育龄女性必须在开始治疗前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性。 有生育能力的性活跃女性必须同意在研究期间和最后一次研究治疗给药后至少 6 个月内使用可接受和适当的避孕措施。 性活跃的男性患者必须同意在研究期间和最后一次研究治疗给药后至少 6 个月（J 组为 7 个月）使用安全套。 CTFG指南“临床试验中与避孕和妊娠试验相关的建议”中定义了可接受的避孕措施
11. 对于所有口服药物，患者必须能够舒适地吞咽胶囊（口服溶液除外）；仅在有指征时才允许鼻胃管或胃造口术饲管给药。
12. 在根据当地、地区或国家指南进行任何特定研究的筛选程序之前，父母/法定代表、患者和适合年龄的同意书的书面知情同意书。
13. 根据当地要求加入社会保障制度或受益人的患者。

排除标准：

1. 患有症状性中枢神经系统 (CNS) 转移且神经功能不稳定或需要增加皮质类固醇剂量或局部 CNS 导向治疗以控制其 CNS 疾病的患者。 可以包括在接受研究药物之前至少 7 天使用稳定剂量皮质类固醇的患者。
2. 胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变口服药物的药物吸收（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻或吸收不良综合征）。
3. 具有临床意义的不受控制的心脏病（包括任何心律失常的病史，例如，室性、室上性、结性心律失常，或传导异常、不稳定缺血、筛选后 12 个月内的充血性心力衰竭）
4. 活动性病毒性肝炎或已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或任何其他不受控制的感染。
5. 存在任何≥ CTCAE 2 级治疗相关毒性，脱发、耳毒性或周围神经病变除外。
6. 首次研究剂量后 21 天内或其半衰期的 5 倍内进行全身抗癌治疗，以较短者为准。
7. 首次研究药物给药后 8 周内既往清髓治疗和自体造血干细胞拯救
8. 在第一次研究药物给药前 3 个月内进行过同种异体干细胞移植。 接受任何药物治疗或预防骨髓移植后移植物抗宿主病 (GVHD) 的患者不符合本试验的资格。
9. 首次给药前 21 天内（或治疗剂量的 MIBG 或颅脊髓照射后 6 周内）进行放疗（非姑息性）。
10. 第一次给药后 21 天内进行过大手术。 胃造口术、脑室腹膜分流术、内窥镜脑室造瘘术、肿瘤活检和插入中央静脉通路装置不被视为大手术，但对于这些手术，必须在给予第一剂研究药物之前保持 48 小时的间隔。
11. 目前正在服用具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物（参见附录 8）。
12. 目前正在服用主要由 CYP3A4/5、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或药物转运蛋白 Pgp (MDR1)、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1 和 OCT2 代谢且治疗指数低且至少不能停药的药物 7天或 5 x 报告的任何研究药物治疗开始前和研究期间的消除半衰期（参见附录 9）。
13. 已知对任何研究药物或制剂成分过敏。
14. 怀孕或哺乳期（哺乳期）女性。
15. 在研究药物首次给药后 4 周内接种了活的减毒疫苗。