European Proof-of-Concept Terapeutisk Stratifikationsforsøg af molekylære anomalier i recidiverende eller refraktære tumorer (ESMART)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal diagnosticeres med en hæmatologisk eller solid tumormalignitet, der er udviklet på trods af standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes nogen effektiv standardbehandling.
2. Alder < 18 år ved inklusion; patienter på 18 år og ældre kan inkluderes efter drøftelse med sponsor, hvis de har en pædiatrisk recidiverende/refraktær malignitet.
3. Patienten skal have haft avanceret molekylær profilering (dvs. WES/WGS +/- RNAseq) af deres tilbagevendende eller refraktære tumor, dvs. på tidspunktet for sygdomsprogression/tilbagefald; undtagelsesvis kan patienter med avanceret molekylær profilering ved diagnose tillades.
4. Evaluerbar eller målbar sygdom som defineret af standardbilleddannelseskriterier for patientens tumortype (RECIST v1.1, RANO-kriterier for patienter med HGG, INRC-kriterier for patienter med NB, leukæmikriterier osv.).
5. Patienter med recidiverende eller refraktær leukæmi er kvalificerede til denne undersøgelse.
6. Præstationsstatus: Karnofsky præstationsstatus (for patienter >12 år) eller Lansky Play-score (for patienter ≤12 år) ≥ 70%. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelser eller stabilt neurologisk funktionsnedsættelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.
7. Forventet levetid ≥ 3 måneder

8. Tilstrækkelig organfunktion:

   Hæmatologiske kriterier (leukæmipatienter er udelukket fra hæmatologiske kriterier):

   • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/μL (ikke understøttet)
   • Blodpladeantal ≥ 100.000/μL (ikke understøttet)
   • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (transfusion er tilladt)

   Hjertefunktion:

   • Forkortende fraktion (SF) >29% (>35% for børn < 3 år) og venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% ved baseline, som bestemt ved ekkokardiografi (kun obligatorisk for patienter, der har modtaget kardiotoksisk behandling).
   • Fravær af QTc-forlængelse (QTc > 450 msek på baseline-EKG, ved brug af Fridericia-korrektionen [QTcF-formel]) eller anden klinisk signifikant ventrikulær eller atriel arytmi.

   Nyre- og leverfunktion:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutaminsyre pyrodrueve transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase/SGOT ≤ 2,5 x ULN undtagen hos patienter med dokumenteret tumorinvolvering af leveren, som skal have AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 5 x ULN.
9. I stand til at overholde planlagt opfølgning og håndtering af toksicitet.
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af behandlingen. Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge acceptabel og passende prævention under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling. Seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge kondom under undersøgelsen og i mindst 6 måneder (7 måneder for arm J) efter den sidste undersøgelsesbehandling. Acceptabel prævention er defineret i CTFG Guidelines "Anbefalinger relateret til prævention og graviditetstest i kliniske forsøg"
11. For alle orale medikamenter skal patienterne komfortabelt kunne sluge kapsler (undtagen dem, hvortil der er en oral opløsning tilgængelig); nasogastrisk eller gastrostomi-sondeadministration er kun tilladt, hvis det er indiceret.
12. Skriftligt informeret samtykke fra forældre/juridisk repræsentant, patient og alderssvarende samtykke, før eventuelle undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer udføres i henhold til lokale, regionale eller nationale retningslinjer.
13. Patient tilknyttet en socialsikringsordning eller modtager af samme i henhold til lokale krav.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS), som er neurologisk ustabile eller kræver stigende doser af kortikosteroider eller lokal CNS-styret behandling for at kontrollere deres CNS-sygdom. Patienter på stabile doser af kortikosteroider i mindst 7 dage før modtagelse af studielægemidlet kan inkluderes.
2. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre lægemiddelabsorption af orale lægemidler (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom).
3. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom (herunder anamnese med hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet, ustabil iskæmi, kongestiv hjertesvigt inden for 12 måneder efter screening)
4. Aktiv viral hepatitis eller kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller enhver anden ukontrolleret infektion.
5. Tilstedeværelse af enhver behandlingsrelateret ≥ CTCAE grad 2 toksicitet med undtagelse af alopeci, ototoksicitet eller perifer neuropati.
6. Systemisk anticancerbehandling inden for 21 dage efter den første undersøgelsesdosis eller 5 gange halveringstiden, alt efter hvad der er mindst.
7. Tidligere myeloablativ behandling med autolog hæmatopoietisk stamcelle-redning inden for 8 uger efter den første studiemedicinsdosis
8. Allogen stamcelletransplantation inden for 3 måneder før den første lægemiddeldosis i undersøgelsen. Patienter, der modtager et middel til at behandle eller forebygge graft-versus host disease (GVHD) efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg.
9. Strålebehandling (ikke-palliativ) inden for 21 dage før den første dosis lægemiddel (eller inden for 6 uger for terapeutiske doser af MIBG eller kraniospinal bestråling).
10. Større operation inden for 21 dage efter den første dosis. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og indsættelse af centrale venøse adgangsanordninger betragtes ikke som større operationer, men for disse procedurer skal der opretholdes et interval på 48 timer, før den første dosis af forsøgslægemidlet administreres.
11. Tager i øjeblikket medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes (se bilag 8).
12. Tager i øjeblikket medicin, der hovedsageligt metaboliseres af CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller lægemiddeltransportørerne Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 og OCT2 og har et lavt terapeutisk indeks, der som minimum ikke kan 7 dage eller 5 x rapporteret eliminationshalveringstid før påbegyndelse af behandling med nogen af ​​forsøgslægemidlerne og i undersøgelsens varighed (se bilag 9).
13. Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst undersøgelseslægemiddel eller komponent i formuleringen.
14. Drægtige eller ammende (ammende) hunner.
15. Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.