European Proof-of-Concept Therapeutic Stratification Trial molekulárních anomálií u recidivujících nebo refrakterních nádorů (ESMART)

Kritéria pro zařazení:

1. U pacientů musí být diagnostikována hematologická nebo solidní malignita, která navzdory standardní léčbě progredovala nebo pro kterou neexistuje účinná standardní léčba.
2. Věk < 18 let při zařazení; pacienti ve věku 18 let a starší mohou být zařazeni po diskusi se zadavatelem, pokud mají pediatrickou recidivující/refrakterní malignitu.
3. Pacient musel mít pokročilé molekulární profilování (tj. WES/WGS +/- RNAseq) jejich recidivujícího nebo refrakterního nádoru, tj. v době progrese/relapsu onemocnění; výjimečně mohou být povoleni pacienti s pokročilým molekulárním profilováním při diagnóze.
4. Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění definované standardními zobrazovacími kritérii pro typ nádoru pacienta (RECIST v1.1, kritéria RANO pro pacienty s HGG, kritéria INRC pro pacienty s NB, kritéria leukémie atd.).
5. Pro tuto studii jsou vhodní pacienti s relabující nebo refrakterní leukémií.
6. Výkonnostní stav: Karnofského výkonnostní stav (pro pacienty >12 let) nebo Lansky Play skóre (pro pacienty ≤12 let) ≥ 70 %. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit z důvodu ochrnutí nebo stabilního neurologického postižení, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.
7. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

8. Přiměřená funkce orgánů:

   Hematologická kritéria (pacienti s leukémií jsou vyloučeni z hematologických kritérií):

   • Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/μL (nepodporováno)
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/μL (nepodporováno)
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (transfuze je povolena)

   Srdeční funkce:

   • Zkrácená frakce (SF) > 29 % (> 35 % u dětí < 3 roky) a ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % na začátku, jak bylo stanoveno echokardiografií (povinné pouze u pacientů, kteří podstoupili kardiotoxickou léčbu).
   • Absence prodloužení QTc (QTc > 450 ms na výchozím EKG, s použitím Fridericia korekce [QTcF vzorec]) nebo jiné klinicky významné ventrikulární nebo síňové arytmie.

   Funkce ledvin a jater:

   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza/SGOT ≤ 2,5 x ULN s výjimkou pacientů s prokázaným nádorovým postižením jater, kteří musí mít AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 5 x ULN.
9. Schopnost dodržovat plánované sledování a řízení toxicity.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením léčby. Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním přijatelné a vhodné antikoncepce během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po posledním podání studijní léčby. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním kondomu během studie a po dobu alespoň 6 měsíců (7 měsíců pro rameno J) po posledním podání studijní léčby. Přijatelná antikoncepce je definována v pokynech CTFG „Doporučení týkající se antikoncepce a těhotenských testů v klinických studiích“
11. U všech perorálních léků musí být pacienti schopni pohodlně polykat tobolky (kromě těch, pro které je k dispozici perorální roztok); podávání nazogastrické nebo gastrostomické sondy je povoleno pouze v indikovaných případech.
12. Písemný informovaný souhlas rodičů/zákonného zástupce, pacienta a souhlas odpovídající věku před provedením jakýchkoliv screeningových postupů specifických pro studii podle místních, regionálních nebo národních pokynů.
13. Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemce podle místních požadavků.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se symptomatickými metastázami do centrálního nervového systému (CNS), kteří jsou neurologicky nestabilní nebo potřebují ke kontrole onemocnění CNS zvyšující se dávky kortikosteroidů nebo lokální terapii zaměřenou na CNS. Mohou být zahrnuti pacienti na stabilních dávkách kortikosteroidů po dobu alespoň 7 dnů před podáním studovaného léku.
2. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálních léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom).
3. Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění (včetně anamnézy jakýchkoli srdečních arytmií, např. ventrikulárních, supraventrikulárních, nodálních arytmií nebo převodních abnormalit, nestabilní ischemie, městnavého srdečního selhání během 12 měsíců od screeningu)
4. Aktivní virová hepatitida nebo známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jakákoli jiná nekontrolovaná infekce.
5. Přítomnost jakékoli toxicity ≥ CTCAE stupně 2 související s léčbou s výjimkou alopecie, ototoxicity nebo periferní neuropatie.
6. Systémová protinádorová léčba do 21 dnů od první studijní dávky nebo 5násobku jejího poločasu, podle toho, která hodnota je kratší.
7. Předchozí myeloablativní terapie s autologní záchranou hematopoetických kmenových buněk do 8 týdnů po první dávce studovaného léku
8. Transplantace alogenních kmenových buněk během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku. Pacienti, kteří po transplantaci kostní dřeně dostávají jakékoli činidlo k léčbě nebo prevenci reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), nejsou způsobilí pro tuto studii.
9. Radioterapie (nepaliativní) do 21 dnů před první dávkou léku (nebo do 6 týdnů u terapeutických dávek MIBG nebo kraniospinálního ozáření).
10. Velký chirurgický zákrok do 21 dnů po první dávce. Gastrostomie, ventrikulo-peritoneální zkrat, endoskopická ventrikulostomie, biopsie tumoru a zavedení zařízení pro centrální žilní přístup nejsou považovány za velký chirurgický výkon, ale u těchto výkonů musí být dodržen 48hodinový interval před podáním první dávky hodnoceného léku.
11. V současné době užíváte léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukci Torsades de Pointes (viz Příloha 8).
12. V současné době užíváte léky, které jsou metabolizovány hlavně CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo transportéry léků Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2 a mají nízký terapeutický index, který nelze vysadit alespoň 7 dnů nebo 5x hlášený poločas eliminace před zahájením léčby kterýmkoli ze zkoumaných léků a po dobu trvání studie (viz Příloha 9).
13. Známá přecitlivělost na jakýkoli studovaný lék nebo složku přípravku.
14. Těhotné nebo kojící (kojící) samice.
15. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.