在转移性/晚期实体瘤中使用 Ipilimumab 肿瘤内注射 Pexa-Vec 的免疫策略。 (ISI-JX)

纳入标准：

• 签署知情同意书时年满 18 岁的男性或女性患者
• 经组织学证实，晚期/转移性实体瘤对标准治疗/标准治疗后难治或复发，或者患者拒绝或不能耐受标准治疗。 除肝细胞癌 (HCC) 外，A 部分可以考虑任何肿瘤类型。 在 B 部分，肿瘤类型可能包括黑色素瘤、MSI-高结肠直肠癌 (CRC)、头颈肿瘤、胃癌、三阴性乳腺癌和间皮瘤。
• 肿瘤状态（通过放射学评估确定）：至少有一个可注射部位直径≥2cm 且≤8cm 和一个远处的非注射可测量部位（目标部位）。

NotaBene：对于 DL5 和 DL6，根据可注射病变的大小，患者应出现超过 1 个可注射病变（见附录 3）。 值得注意的是，只有一个直径 = 2 cm 的可注射病变的患者不符合论文 2 DL 的条件。

• PS ECOG 0 或 1
• 先前抗癌方案的最短清除期（即 化学疗法、免疫疗法或放射疗法） > 第 1 周第 1 天之前的 3 周。
• 分辨率（即 ≤ 1 级) 与既往抗癌治疗相关的所有毒性，2 级脱发、2 级神经病变和根据标准 I8 中提出的生物学价值除外。
• 第 1 周第 1 天前 4 周内未进行大手术

• 实验室要求：

  1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1 x 109/L
  2. 淋巴细胞≥1 x 109/L
  3. 血小板 ≥ 100 x 109/L；
  4. 血红蛋白 ≥ 90 克/升
  5. 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x ULN（如果患者出现肝转移，可接受高达 5 x ULN）和总胆红素 ≤ 3mg/dL
  6. 根据 Cockcroft-Gault 公式，血清肌酐≤1.5 x ULN 或肌酐清除率≥60 mL/min
  7. 国际标准化比值（INR）≤1.7
  8. 正常范围内的血清化学（高或低）或 1 级（钠、钾、葡萄糖、钙除外，由研究者酌情决定）
• 预期寿命 > 3 个月
• 第 1 周第 1 天前 72 小时内对有生育能力的女性进行阴性妊娠试验
• 具有生育潜力的男性和女性必须愿意在治疗期间和最后一次 Pexa Vec 给药后长达 6 周内采用双重屏障避孕方法。
• 在执行任何特定于协议的程序之前，患者应理解、签署并注明书面自愿知情同意书的日期。 患者应该能够并愿意按照协议遵守研究访问和程序。
• 患者必须有医疗保险。

排除标准：

• 由于潜在疾病（例如 HIV/AIDS）和/或免疫抑制药物（包括全身性皮质类固醇）和/或血液 CD4+ T 细胞 < 200/µL 导致的已知显着免疫缺陷。
• 自身免疫病史或感染或炎症性皮肤病未治疗的伤口。 研究人员认为具有稳定内分泌口服替代和白斑的古老自身免疫符合条件。
• 由于先前的天花疫苗接种而出现严重的全身反应或副作用的经历
• 持续严重的炎症性皮肤病（由研究者确定）需要药物治疗
• 需要药物治疗的严重湿疹病史（由研究者确定）
• 严重或不稳定的心脏病，包括在过去 12 个月内需要血管成形术或支架置入术的严重冠状动脉疾病，除非控制良好并接受至少 3 个月的稳定药物治疗
• 根据研究者的判断，使患者在使用 Pexa-Vec 治疗期间或之后容易发生心动过速或低血压的不良医疗风险的医疗状况
• 先前使用 Pexa-Vec 或其他基于牛痘载体的治疗
• 肿瘤组织样本在纳入时不可用于生物学研究（来自初始诊断和/或复发）
• 归因于易普利姆玛化合物或类似成分化合物之一的过敏反应史（根据 Yervoy SPC® - 参见附录 5）
• 丙型肝炎病毒治疗，包括干扰素/聚乙二醇化干扰素或利巴韦林，或任何其他丙型肝炎病毒治疗，不能在任何 Pexa Vec 注射前 14 天内停止。 如果患者正在服用任何其他抗病毒药物以确定资格和/或确定清除持续时间，应咨询申办者。
• 根据研究者的评估，过去 12 个月内的重大出血事件使患者面临 IT 注射程序的风险
• 在 IT 注射前不能中断的抗凝剂或抗血小板药物（如方案中所列）。
• 无法在每次 Pexa Vec 注射前 48 小时和注射后 48 小时内暂停使用抗高血压药物（包括但不限于：利尿剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶 [ACE] 抑制剂、醛固酮拮抗剂等）治疗。
• 既往恶性肿瘤，但以下情况除外：基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌或其他经过充分治疗且患者至少 3 年无病的癌症
• 活动性脑转移（已接受治疗且稳定的脑转移）。
• 任何先前或计划中的器官移植（例如肝移植）或同种异体造血干细胞移植。
• 孕妇或哺乳期妇女
• 入组患者的家庭接触排除：怀孕或哺乳婴儿的妇女、<1 岁的儿童、患有皮肤病（例如皮肤病）的人 湿疹、特应性皮炎和相关疾病……）、免疫功能低下的宿主（细胞介导的免疫力严重不足，包括艾滋病、器官移植受者、血液系统恶性肿瘤）。