Immunisierungsstrategie mit intratumoralen Injektionen von Pexa-Vec mit Ipilimumab bei metastasierten/fortgeschrittenen soliden Tumoren. (ISI-JX)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
• Histologisch bestätigter, fortgeschrittener/metastasierter solider Tumor, der auf/nach der Standardtherapie refraktär oder rezidivierend ist, oder der Patient hat die Standardtherapie abgelehnt oder verträgt sie nicht. Alle Tumorarten können in Teil A berücksichtigt werden, mit Ausnahme des hepatozellulären Karzinoms (HCC). In Teil B können die Tumorarten Melanom, MSI-High-kolorektales Karzinom (CRC), Kopf-Hals-Tumoren, Magenkrebs, dreifach negativer Brustkrebs und Mesotheliom umfassen.
• Tumorstatus (bestimmt durch radiologische Beurteilung): Mindestens eine injizierbare Stelle mit einem Durchmesser von ≥ 2 cm und ≤ 8 cm und eine entfernte nicht injizierte messbare Stelle (Zielstelle).

NotaBene: Bei DL5 und DL6 sollten die Patienten je nach Größe der injizierbaren Läsionen mehr als 1 injizierbare Läsion aufweisen (siehe Anhang 3). Zu beachten ist, dass Patienten mit nur einer injizierbaren Läsion mit einem Durchmesser = 2 cm nicht für diese 2 DLs geeignet sind.

• PS ECOG 0 oder 1
• Minimale Auswaschphase für frühere Krebsbehandlungen (d. h. Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie) > 3 Wochen vor Woche 1 Tag 1.
• Auflösung (d.h. ≤ Grad 1) aller Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebsbehandlung mit Ausnahme von Alopezie Grad 2, Neuropathie Grad 2 und gemäß den in Kriterium I8 angegebenen biologischen Werten.
• Keine größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Woche 1, Tag 1

• Anforderungen an das Labor:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 x 109/l
  2. Lymphozyten ≥1 x 109/l
  3. Blutplättchen ≥ 100 x 109/l;
  4. Hämoglobin ≥ 90 g/L
  5. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN (wenn der Patient Lebermetastasen aufweist, bis zu 5 x ULN akzeptabel) und Gesamtbilirubin ≤ 3 mg/dL
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ist ≥ 60 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Formel
  7. International normalisierte Ratio (INR) ≤1,7
  8. Serumchemie innerhalb normaler Grenzen (hoch oder niedrig) oder Grad 1 (mit Ausnahme von Natrium, Kalium, Glukose, Kalzium, nach Ermessen des Ermittlers)
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 72 Stunden vor Woche 1, Tag 1
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlungsdauer und bis zu 6 Wochen nach der letzten Pexa Vec-Verabreichung Verhütungsmethoden mit doppelter Barriere anzuwenden.
• Der Patient sollte die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden. Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
• Patienten müssen krankenversichert sein.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte signifikante Immunschwäche aufgrund einer Grunderkrankung (z. B. HIV/AIDS) und/oder immunsuppressiver Medikation, einschließlich systemischer Kortikosteroide und/oder CD4+-T-Zellen im Blut < 200/µl.
• Vorgeschichte von Autoimmunität oder unbehandelten Wunden aufgrund von Infektionen oder entzündlichen Hauterkrankungen. Alte Autoimmunität mit stabiler endokriner oraler Substitution und Vitiligo könnten von den Ermittlern als geeignet angesehen werden.
• Erfahrung einer schweren systemischen Reaktion oder Nebenwirkung als Folge einer früheren Pockenimpfung
• Anhaltende schwere entzündliche Hauterkrankung (wie vom Prüfarzt festgestellt), die eine medizinische Behandlung erfordert
• Schweres Ekzem in der Vorgeschichte (wie vom Prüfarzt festgestellt), das eine medizinische Behandlung erfordert
• Schwere oder instabile Herzerkrankung, einschließlich signifikanter koronarer Herzkrankheit, die innerhalb der vorangegangenen 12 Monate eine Angioplastie oder Stentimplantation erforderte, es sei denn, sie wurde gut kontrolliert und unter stabiler medizinischer Therapie für mindestens 3 Monate
• Medizinische Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für das unerwünschte medizinische Risiko einer Tachykardie oder Hypotonie während oder nach der Behandlung mit Pexa-Vec prädisponieren
• Vorherige Behandlung mit Pexa-Vec oder einer anderen auf Vacciniavektoren basierenden Behandlung
• Tumorgewebeprobe zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht für biologische Studien verfügbar (aus der Erstdiagnose und/oder dem Rückfall).
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf eine der Verbindungen von Ipilimumab oder eine Verbindung ähnlicher Zusammensetzung zurückzuführen sind (gemäß SPC® von Yervoy – siehe Anhang 5)
• Hepatitis-C-Virus-Therapie, einschließlich Interferon/pegyliertem Interferon oder Ribavirin, oder im weiteren Sinne jede andere Hepatitis-C-Virus-Therapie, die nicht innerhalb von 14 Tagen vor einer Pexa Vec-Injektion abgesetzt werden kann. Der Sponsor sollte konsultiert werden, wenn der Patient andere antivirale Medikamente einnimmt, um die Eignung und/oder die Wash-out-Dauer zu bestimmen.
• Signifikantes Blutungsereignis innerhalb der letzten 12 Monate, das den Patienten basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes einem Risiko für ein IT-Injektionsverfahren aussetzt
• Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer, die vor IT-Injektionen nicht unterbrochen werden können (wie im Protokoll aufgeführt).
• Unfähigkeit, die Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Diuretika, Betablocker, Angiotensin-Converting-Enzym [ACE]-Hemmer, Aldosteron-Antagonisten usw.) für 48 Stunden vor und 48 Stunden nach jeder Pexa Vec-Injektion auszusetzen.
• Frühere Malignität mit Ausnahme der folgenden: Basal- oder Plattenepithelkarzinome, In-situ-Zervixkarzinome oder andere angemessen behandelte Krebsarten, von denen der Patient seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei ist
• Aktive Hirnmetastasen (behandelte und stabile Hirnmetastasen akzeptiert).
• Jede frühere oder geplante Organtransplantation (z. B. Lebertransplantation) oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Ausschluss von Haushaltskontakten für aufgenommene Patienten: Frauen, die schwanger sind oder ein Kind stillen, Kinder < 1 Jahr, Menschen mit Hautkrankheiten (z. Ekzeme, atopische Dermatitis und verwandte Krankheiten…), immungeschwächte Wirte (schwere Mängel der zellvermittelten Immunität, einschließlich AIDS, Empfänger von Organtransplantaten, hämatologische Malignome).