米拉贝隆和棕色脂肪组织 (Mirab)
米拉贝隆对健康年轻白人和南亚男性棕色脂肪组织的影响
肥胖和 2 型糖尿病 (T2D) 是全球新出现的问题。 特别是南亚人（占世界人口的 20%）患肥胖症和相关疾病的风险更高。 与白种人相比，他们患 T2D 的风险更高，并且患 T2D 的年龄更小且 BMI 更低。 可能解释这些种族差异的潜在机制尚未得到澄清或理解。 因此，治疗选择有限且没有重点，需要新的具体策略。
最近发现棕色脂肪组织 (BAT) 是人类能量代谢的主要参与者。 在称为产热的过程中，BAT 从循环中吸收脂肪酸 (FA) 和葡萄糖，随后将 FA 和葡萄糖燃烧成热量，从而增加能量消耗并改善葡萄糖和 FA 的代谢。 使用 18F-氟脱氧葡萄糖 (18F-FDG)（正电子发射断层扫描/计算机断层扫描）PET-CT 扫描分析研究人员最近表明，南亚人的棕色脂肪组织 (BAT) 少于白种人。 这可能表明他们的能量代谢较低，这可能是他们增加肥胖倾向和发展 T2D 的基础。
BAT 的激活，例如通过冷暴露，被证明对人类具有有益的代谢作用。 冷适应可以增加 BAT 体积、非颤抖产热、BAT 对葡萄糖的摄取，以及减少健康年轻男性的脂肪量。 因此，BAT 的激活被认为是治疗肥胖和 T2D 的新治疗靶点。 由于冷暴露不是人类最理想的治疗策略，目前的临床前研究主要集中在 BAT 的药理学激活上。
β3-受体激动剂可用于模拟 BAT 的交感神经支配。 我们最近使用具有类人脂蛋白谱的小鼠进行的研究表明，用 β3 受体激动剂治疗可减少脂肪量、改善血脂异常、增加胰岛素敏感性，甚至可以减缓动脉粥样硬化的发展。 同样，新型 β3 受体激动剂 (Mirabegron) 最近被证明可以像冷暴露一样有效地激活健康年轻男性的 BAT。 因此，β3 受体激动剂将是激活 BAT 和增加能量消耗的有前途的治疗选择，特别是对于南亚人。
目前，在人类中可视化 BAT 的最常见方法是通过 18F-FDG PET-CT 扫描。 然而，这种方法既昂贵又具有侵入性，因为它使用电离辐射。 最近，没有辐射负担的 MRI 已成为一种可视化人类 BAT 的新方法。 BAT 的激活导致细胞内脂质储存的燃烧，最终导致甘油三酯 (TG) 含量降低。 MRI 可以测量组织的 TG 含量，使用 MRI 技术可以通过 BAT TG 含量的相对减少来量化 BAT 的激活。 使用 MRI 可视化和量化 BAT 活动是 PET-CT 的一种安全、经济且创新的替代方法，它有可能在不久的将来成为新的黄金标准。
为调查 β3 受体激动剂是否具有改善南亚人代谢表型的治疗潜力，研究人员将进行一项随机交叉研究，其中 20 名年龄在 18-30 岁之间的瘦体型 (BMI) 健康年轻男性
本研究将调查 β3 受体激动剂是否具有改善南亚人代谢表型的治疗潜力。 以前从未研究过 β3 受体激动剂对南亚人 BAT 活性的影响。 阐明这种 β3 受体激动剂对南亚人 BAT 活性的影响可能具有重要的临床意义，因为它可能会导致发现一种潜在的新型治疗策略，以对抗这一特别脆弱的人群中的肥胖和 T2D。
研究概览
详细说明
在当前的研究中，将在健康年轻人（18-30 岁）、荷兰南亚人（n=10）和荷兰高加索人（n=10）中研究单剂量米拉贝隆（200 毫克）与安慰剂和冷暴露的效果）男人。
将筛选所有研究对象。 如果受试者符合所有纳入标准，愿意参加研究并签署知情同意书，则纳入。 在整个研究开始之前，将要求所有受试者不要对他们的日常饮食和身体活动进行任何改变。
在筛选时，将进行全面的病史和体格检查。 受试者将在禁食状态下接受检查。 将进行人体测量和 BIA 测量以确定体脂百分比，并通过静脉穿刺采集基础血样。 基础血液测量包括肾脏、肝脏、甲状腺、血红蛋白、钠、钾、尿素和脂质参数以及葡萄糖浓度。
如果受试者有资格参加，他们将首先完成第 1 天研究，我们将在这一天测量寒冷暴露前后的 BAT 活动和体积。 受试者将接受基线吸氧和芬普利测量以确定 REE 和血压以及心率（30 分钟）。 在此之后，将进行基线 MRI 扫描，然后进行个性化冷却方案，以达到最大的非颤抖产热。 在冷暴露期间，皮肤温度将通过“iButtons”测量。 一个 iButton 将被放置在腋下作为“核心温度”的近似值。 当达到颤抖温度时，稳定冷却期将开始（t=0）。 在稳定冷暴露 30 分钟后 (t=30)，将使用通风罩系统和 finapres 再次分析 REE、血压和心率。 此后 (t=60) 将使用第二次 MRI 扫描测量 BAT 活动和体积。 此外，在冷却过程中，每 15 分钟采集一次静脉血样，以监测血浆脂质的动态变化。 此外，还将测定血浆儿茶酚胺浓度。 如果冷刺激后 BAT 活性没有增加，则受试者将被排除在进一步参与研究之外。 如果在研究第 1 天检测到 BAT 活性，则受试者将参加第 2 天和第 3 天的研究，并将随机接受第一种米拉贝隆或安慰剂，以尽量减少偏差。
在研究第 2 天，将进行第一次基线 oxycon 和 finapres 测量以确定 REE 和血压以及心率（30 分钟）。 此后，受试者将接受单剂 200 mg 米拉贝隆（四片 50 mg）（或安慰剂）(t=0)。 皮肤温度将再次通过“iButtons”测量。 一个 iButton 将被放置在腋下作为“核心温度”的近似值。 在 1、2 和 3 小时（t=60、t=120 和 t=180）后，使用通风罩系统分析 REE，并使用 finapres 监测血压和心率。 此后，在化合物给药后 3.5 小时 (t=210)，将使用 MRI 扫描确定 BAT 活性和体积。 此外，每 15 分钟抽取一次静脉血样，以监测血浆脂质的变化。 此外，还将测定血浆儿茶酚胺浓度。第 3 天的研究与第 2 天的研究完全相同，除了这次受试者将接受另一种化合物（200 mg Mirabegron 或安慰剂）。
所有学习日都将在莱顿大学医学中心 (LUMC) 进行。 在研究的第 2 天和第 3 天之间，将保持 13 天的清除期，以确保药物在下一次检查期间排出体外。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
-
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Zuid-Holland
-
Leiden、Zuid-Holland、荷兰、2333 ZA
- 招聘中
- Leiden University Medical Center
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 男性志愿者。 10 名白种人，出生于荷兰。 10 名南亚人，住在荷兰。
- 年龄：18-30岁
- 体重指数 ≤ 25 公斤/平方米
排除标准：
- 体重指数 > 25 公斤/平方米
- 最近过度减肥或运动
- 酒精和/或药物滥用
- 抽烟
- 任何严重的慢性疾病，包括糖尿病
- 肾脏、肝脏或内分泌疾病
- 心脏病或心律失常
- 甲状腺疾病或甲状腺药物
- 高血压
- 使用已知会影响葡萄糖和/或脂质代谢或 BAT 活性的药物（例如 β 受体阻滞剂或钙通道阻滞剂）
- 使用影响心脏功能或影响 QT 时间的药物
- MAO抑制剂的使用
- 在过去六周内使用过全身性皮质类固醇
- 近期参与其他研究项目（最近3个月内），一年内参与2个及以上项目
- 进行 MRI 扫描的禁忌症：
- 体内存在非 MR 安全金属植入物或物体。
- 起搏器、神经刺激器、脑积水泵、药物泵、不可拆卸的助听器、最近的大纹身。
- 幽闭恐惧症
- 耳鸣或听觉过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：短期温和降温
受试者将接受由个性化水冷方法组成的短期温和冷却方案，持续约 2 小时。
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有源比较器：米拉贝隆
受试者将接受一剂 200 mg Mirabegron（Astellas Pharma）。
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其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
受试者将接受一剂安慰剂，该安慰剂被包装并贴上标签以匹配活性化合物。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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与白种人相比，米拉贝隆治疗对通过 MRI 测量的南亚人 BAT 活性的影响。
大体时间：长达 1 年
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棕色脂肪组织活动将通过 MRI 测量
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长达 1 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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米拉贝隆治疗对南亚和白种人之间 REE 的影响。
大体时间：长达 1 年
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将进行间接量热法以评估静息能量消耗
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长达 1 年
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轻度冷暴露和米拉贝隆对血浆脂蛋白谱的影响
大体时间：长达 1 年
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使用 NMR 分析冷却方案期间采集的静脉血样中的脂蛋白
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长达 1 年
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米拉贝隆治疗对南亚和白种人个体血浆脂质水平的影响。
大体时间：长达 1 年
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使用酶法测定血浆中的脂质水平
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长达 1 年
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米拉贝隆治疗对南亚和白种人交感神经输出的影响。
大体时间：长达 1 年
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测量血浆中的去甲肾上腺素和肾上腺素水平
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长达 1 年
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合作者和调查者
赞助
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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