Mirabegron y Tejido Adiposo Marrón (Mirab)

La obesidad y la diabetes tipo 2 (T2D) son problemas emergentes en todo el mundo. En particular, las personas del sur de Asia (que representan el 20% de la población mundial) tienen un mayor riesgo de obesidad y trastornos relacionados. Tienen un mayor riesgo de desarrollar T2D en comparación con los caucásicos blancos y desarrollan T2D a una edad más temprana y con un IMC más bajo. Los mecanismos subyacentes que podrían explicar estas diferencias étnicas aún no se han aclarado ni comprendido. Como consecuencia, las opciones de tratamiento son limitadas y desenfocadas, y se necesitan nuevas estrategias específicas.

Recientemente se ha descubierto que el tejido adiposo pardo (BAT, por sus siglas en inglés) juega un papel importante en el metabolismo energético de los seres humanos. En un proceso conocido como termogénesis, BAT toma ácidos grasos (FA) y glucosa de la circulación y posteriormente quema FA y glucosa en calor, aumentando así el gasto de energía y mejorando el metabolismo de glucosa y AG. Usando 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) (tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada), los investigadores de análisis de exploración PET-CT han demostrado recientemente que las personas del sur de Asia tienen menos tejido adiposo pardo (BAT) que los caucásicos blancos. Esto podría sugerir que tienen un metabolismo energético más bajo, lo que podría ser la base de su mayor predisposición a la obesidad y al desarrollo de T2D.

Se demostró que la activación de BAT, por ejemplo por exposición al frío, tiene efectos metabólicos beneficiosos en humanos. La aclimatación al frío puede aumentar el volumen de BAT, la termogénesis sin escalofríos, la absorción de glucosa por BAT, así como disminuir la masa grasa en hombres jóvenes sanos. Por lo tanto, la activación de BAT se considera una nueva diana terapéutica en el tratamiento de la obesidad y la DT2. Dado que la exposición al frío no es la estrategia terapéutica más deseada para los seres humanos, la investigación preclínica actual se centra en la activación farmacológica de BAT.

Los agonistas del receptor β3 se pueden usar para imitar la inervación simpática de BAT. Nuestros estudios recientes con ratones con un perfil de lipoproteínas similar al humano mostraron que el tratamiento con un agonista del receptor β3 disminuyó la masa grasa, mejoró la dislipidemia, aumentó la sensibilidad a la insulina e incluso atenuó el desarrollo de aterosclerosis. Asimismo, recientemente se ha demostrado que el nuevo agonista del receptor β3 (Mirabegron) activa el BAT en hombres jóvenes sanos con la misma eficacia que la exposición al frío. Por lo tanto, el agonismo del receptor ß3 sería una opción de tratamiento prometedora para activar BAT y mejorar el gasto de energía, especialmente para los asiáticos del sur.

Actualmente, la forma más común de visualizar el BAT en humanos es mediante una exploración PET-CT con 18F-FDG. Sin embargo, este método es costoso e invasivo, ya que utiliza radiación ionizante. Recientemente, la resonancia magnética, que no tiene carga de radiación, se ha convertido en un método novedoso para visualizar BAT en humanos. La activación de BAT da como resultado la combustión de las reservas de lípidos intracelulares, lo que eventualmente conduce a un contenido más bajo de triglicéridos (TG). La resonancia magnética puede medir el contenido de TG del tejido y, utilizando la tecnología de resonancia magnética, la activación de BAT puede cuantificarse mediante la reducción relativa del contenido de TG de BAT. El uso de MRI para visualizar y cuantificar la actividad de BAT es una alternativa segura, rentable e innovadora a PET-CT, que tiene el potencial de convertirse en un nuevo estándar de oro en un futuro cercano.

Para investigar si el agonismo del receptor β3 tiene potencial terapéutico para mejorar el fenotipo metabólico de los asiáticos del sur, los investigadores realizarán un estudio cruzado aleatorizado en el que participarán 20 hombres jóvenes sanos de 18 a 30 años con un tipo de cuerpo delgado (IMC

Este estudio investigará si el agonismo del receptor β3 tiene potencial terapéutico para mejorar el fenotipo metabólico de los asiáticos del sur. Los efectos de un agonista del receptor β3 sobre la actividad de BAT en los asiáticos del sur nunca se habían estudiado antes. Esclarecer los efectos de este agonista del receptor β3 en la actividad de BAT en los asiáticos del sur podría tener implicaciones clínicas importantes, ya que podría dar lugar al descubrimiento de una nueva estrategia de tratamiento potencial para combatir la obesidad y la DT2 en esta población especialmente vulnerable.