Mirabegron en bruin vetweefsel (Mirab)

Obesitas en diabetes type 2 (T2D) zijn wereldwijd opkomende problemen. Met name Zuid-Aziatische individuen (die 20% van de wereldbevolking vertegenwoordigen) hebben een verhoogd risico op obesitas en aanverwante aandoeningen. Ze lopen een hoger risico op de ontwikkeling van T2D in vergelijking met blanke blanken en ontwikkelen T2D op jongere leeftijd en met een lagere BMI. De onderliggende mechanismen die deze etnische verschillen zouden kunnen verklaren, zijn nog niet opgehelderd of begrepen. Bijgevolg zijn de behandelingsopties beperkt en ongericht en zijn er nieuwe specifieke strategieën nodig.

Bruin vetweefsel (BAT) is onlangs ontdekt als een belangrijke speler in het energiemetabolisme bij de mens. In een proces dat bekend staat als thermogenese, neemt BAT vetzuren (FA) en glucose op uit de bloedsomloop en verbrandt vervolgens FA en glucose tot warmte, waardoor het energieverbruik toeneemt en het glucose- en FA-metabolisme verbetert. Met behulp van 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) (positronemissietomografie/computertomografie) hebben onderzoekers van PET-CT-scananalyse onlangs aangetoond dat Zuid-Aziatische individuen minder bruin vetweefsel (BAT) hebben dan blanke blanken. Dit zou kunnen suggereren dat ze een lager energiemetabolisme hebben, wat ten grondslag zou kunnen liggen aan hun verhoogde aanleg voor obesitas en de ontwikkeling van T2D.

Activering van BAT, bijvoorbeeld door blootstelling aan kou, bleek gunstige metabolische effecten te hebben bij de mens. Koude acclimatisatie kan het BAT-volume, niet-rillende thermogenese, glucoseopname door BAT verhogen en de vetmassa bij gezonde jonge mannen verminderen. Daarom wordt activering van BAT beschouwd als een nieuw therapeutisch doelwit bij de behandeling van obesitas en T2D. Aangezien blootstelling aan kou niet de meest gewenste therapeutische strategie is voor mensen, richt het huidige preklinische onderzoek zich op farmacologische activatie van BAT.

β3-receptoragonisten kunnen worden gebruikt om sympathische innervatie van BAT na te bootsen. Onze recente studies met muizen met een mensachtig lipoproteïneprofiel toonden aan dat behandeling met een β3-receptoragonist de vetmassa verminderde, dyslipidemie verbeterde, de insulinegevoeligheid verhoogde en zelfs de ontwikkeling van atherosclerose verzwakte. Evenzo is onlangs aangetoond dat de nieuwe β3-receptoragonist (Mirabegron) BAT bij gezonde jonge mannen even effectief activeert als blootstelling aan koude. Daarom zou ß3-receptoragonisme een veelbelovende behandelingsoptie zijn om BAT te activeren en het energieverbruik te verhogen, vooral voor Zuid-Aziaten.

Momenteel is de meest gebruikelijke manier om BBT bij mensen te visualiseren, door middel van 18F-FDG PET-CT-scan. Deze methode is echter zowel duur als invasief, omdat er gebruik wordt gemaakt van ioniserende straling. Onlangs is MRI, die geen stralingsbelasting heeft, naar voren gekomen als een nieuwe methode om BBT bij mensen te visualiseren. Activering van BAT resulteert in verbranding van intracellulaire lipidenvoorraden, wat uiteindelijk leidt tot een lager triglyceridengehalte (TG). MRI kan het TG-gehalte van weefsel meten en met behulp van MRI-technologie kan de activering van BAT worden gekwantificeerd door de relatieve vermindering van het TG-gehalte van BAT. Het gebruik van MRI om BAT-activiteit te visualiseren en te kwantificeren is een veilig, kosteneffectief en innovatief alternatief voor PET-CT, dat in de nabije toekomst de nieuwe gouden standaard kan worden.

Om te onderzoeken of β3-receptoragonisme therapeutisch potentieel heeft om het metabolische fenotype van Zuid-Aziaten te verbeteren, zullen onderzoekers een gerandomiseerde cross-over studie uitvoeren waarin 20 gezonde jonge mannen van 18-30 jaar met een mager lichaamstype (BMI)

Deze studie zal onderzoeken of β3-receptoragonisme therapeutisch potentieel heeft om het metabole fenotype van Zuid-Aziaten te verbeteren. De effecten van een β3-receptoragonist op de BAT-activiteit bij Zuid-Aziaten zijn nog nooit eerder onderzocht. Het ophelderen van de effecten van deze β3-receptoragonist op de BAT-activiteit in Zuid-Aziaten kan grote klinische implicaties hebben, aangezien het zou kunnen resulteren in de ontdekking van een potentiële nieuwe behandelingsstrategie om obesitas en T2D te bestrijden in deze bijzonder kwetsbare populatie.