Mirabegron og brunt fedtvæv (Mirab)

Fedme og type 2-diabetes (T2D) er nye problemer verden over. Især sydasiatiske individer (der repræsenterer 20 % af verdens befolkning) har en øget risiko for fedme og relaterede lidelser. De har højere risiko for udvikling af T2D sammenlignet med hvide kaukasiere og udvikler T2D i en yngre alder og med lavere BMI. De underliggende mekanismer, der kan forklare disse etniske forskelle, er endnu ikke blevet afklaret eller forstået. Som en konsekvens heraf er behandlingsmulighederne begrænsede og ufokuserede, og der er behov for nye specifikke strategier.

Brunt fedtvæv (BAT) er for nylig blevet opdaget som en vigtig aktør i energimetabolisme hos mennesker. I en proces kendt som termogenese optager BAT fedtsyrer (FA) og glukose fra kredsløbet og forbrænder efterfølgende FA og glukose til varme og øger derved energiforbruget og forbedrer glukose- og FA-metabolismen. Ved at bruge 18F-fluordeoxyglucose (18F-FDG) (positronemissionstomografi/computertomografi) har PET-CT-scanningsanalyseforskere for nylig vist, at sydasiatiske individer har mindre brunt fedtvæv (BAT) end hvide kaukasiere. Dette kan tyde på, at de har et lavere energistofskifte, hvilket kan ligge til grund for deres øgede disposition for fedme og udviklingen af ​​T2D.

Aktivering af BAT, for eksempel ved kuldeeksponering, har vist sig at have gavnlige metaboliske effekter hos mennesker. Kold akklimatisering kan øge BAT-volumen, ikke-rystende termogenese, glukoseoptagelse af BAT, samt reducere fedtmassen hos raske unge mænd. Derfor betragtes aktivering af BAT som et nyt terapeutisk mål i behandlingen af ​​fedme og T2D. Da kuldeeksponering ikke er den mest ønskede terapeutiske strategi for mennesker, fokuserer den nuværende prækliniske forskning på farmakologisk aktivering af BAT.

β3-receptoragonister kan bruges til at efterligne sympatisk innervation af BAT. Vores nylige undersøgelser med mus med en human-lignende lipoproteinprofil viste, at behandling med en β3-receptoragonist reducerede fedtmassen, forbedrede dyslipidæmi, øgede insulinfølsomheden og endda svækkede udviklingen af ​​åreforkalkning. Ligeledes har den nye β3-receptoragonist (Mirabegron) for nylig vist sig at aktivere BAT hos raske unge mænd lige så effektivt som kuldeeksponering. Derfor ville ß3-receptoragonisme være en lovende behandlingsmulighed for at aktivere BAT og øge energiforbruget, især for sydasiater.

I øjeblikket er den mest almindelige måde at visualisere BAT på hos mennesker ved 18F-FDG PET-CT-scanning. Denne metode er dog både dyr og invasiv, da den bruger ioniserende stråling. For nylig er MR, som ikke har nogen strålingsbelastning, dukket op som en ny metode til at visualisere BAT hos mennesker. Aktivering af BAT resulterer i forbrænding af intracellulære lipiddepoter, hvilket i sidste ende fører til et lavere triglycerid (TG) indhold. MR kan måle TG-indhold i væv, og ved hjælp af MR-teknologi kan aktiveringen af ​​BAT kvantificeres ved den relative reduktion i TG-indholdet i BAT. Brugen af ​​MR til at visualisere og kvantificere BAT-aktivitet er et sikkert, omkostningseffektivt og innovativt alternativ til PET-CT, som har potentiale til at blive en ny guldstandard i den nærmeste fremtid.

For at undersøge om β3-receptoragonisme har terapeutisk potentiale til at forbedre den metaboliske fænotype hos sydasiater, vil efterforskerne udføre et randomiseret cross-over-studie, hvor 20 raske unge mænd i alderen 18-30 år med en slank kropstype (BMI)

Denne undersøgelse vil undersøge, om β3-receptoragonisme har terapeutisk potentiale til at forbedre den metaboliske fænotype hos sydasiater. Virkningerne af en β3-receptoragonist på BAT-aktivitet i sydasiater er aldrig blevet undersøgt før. At belyse virkningerne af denne β3-receptoragonist på BAT-aktivitet i sydasiater kan have store kliniske implikationer, da det kan resultere i opdagelsen af ​​en potentiel ny behandlingsstrategi til at bekæmpe fedme og T2D i denne særligt sårbare befolkning.