Mirabegron ja ruskea rasvakudos (Mirab)

Liikalihavuus ja tyypin 2 diabetes (T2D) ovat nousevia ongelmia maailmanlaajuisesti. Erityisesti eteläaasialaisilla henkilöillä (jotka edustavat 20 prosenttia maailman väestöstä) on lisääntynyt liikalihavuuden ja siihen liittyvien sairauksien riski. Heillä on suurempi riski T2D:n kehittymiseen verrattuna valkoihoisiin valkoihoisiin, ja heillä on T2D nuorempana ja alhaisemmalla painoindeksillä. Taustalla olevia mekanismeja, jotka voisivat selittää näitä etnisiä eroja, ei ole vielä selvitetty tai ymmärretty. Tämän seurauksena hoitovaihtoehdot ovat rajallisia ja epäkeskeisiä, ja tarvitaan uusia erityisstrategioita.

Ruskea rasvakudos (BAT) on hiljattain löydetty merkittäväksi toimijaksi ihmisten energia-aineenvaihdunnassa. Termogeneesinä tunnetussa prosessissa BAT ottaa rasvahapot (FA) ja glukoosia verenkierrosta ja polttaa sen jälkeen FA:n ja glukoosin lämmöksi, mikä lisää energiankulutusta ja parantaa glukoosin ja FA:n aineenvaihduntaa. Käyttämällä 18F-fluorodeoksiglukoosia (18F-FDG) (positroniemissiotomografia/tietokonetomografia) PET-CT-skannausanalyysitutkijat ovat äskettäin osoittaneet, että eteläaasialaisilla yksilöillä on vähemmän ruskeaa rasvakudosta (BAT) kuin valkoihoisilla. Tämä saattaa viitata siihen, että heillä on alhaisempi energia-aineenvaihdunta, mikä voisi olla taustalla heidän lisääntyneensä lihavuuteen ja T2D:n kehittymiseen.

Parhaan käytettävissä olevan tekniikan aktivoimisella, esimerkiksi kylmäaltistuksen avulla, osoitettiin olevan edullisia metabolisia vaikutuksia ihmisillä. Kylmäakklimatisaatio voi lisätä BAT-tilavuutta, värittelemätöntä lämpösyntymistä, BAT:n glukoosinottoa sekä vähentää rasvamassaa terveillä nuorilla miehillä. Siksi BAT:n aktivointia pidetään uutena terapeuttisena kohteena liikalihavuuden ja T2D:n hoidossa. Koska kylmäaltistus ei ole halutuin terapeuttinen strategia ihmisille, nykyinen prekliininen tutkimus keskittyy BAT:n farmakologiseen aktivointiin.

β3-reseptoriagonisteja voidaan käyttää matkimaan BAT:n sympaattista hermotusta. Viimeaikaiset tutkimuksemme, joissa käytettiin hiiriä, joilla oli ihmisen kaltainen lipoproteiiniprofiili, osoittivat, että hoito β3-reseptoriagonistilla vähensi rasvamassaa, paransi dyslipidemiaa, lisäsi insuliiniherkkyyttä ja jopa heikensi ateroskleroosin kehittymistä. Samoin uuden β3-reseptoriagonistin (Mirabegron) on hiljattain osoitettu aktivoivan BAT-tekniikkaa terveillä nuorilla miehillä yhtä tehokkaasti kuin kylmäaltistus. Siksi ß3-reseptoriagonismi olisi lupaava hoitovaihtoehto BAT:n aktivoimiseksi ja energiankulutuksen lisäämiseksi erityisesti eteläaasialaisille.

Tällä hetkellä yleisin tapa visualisoida BAT ihmisillä on 18F-FDG PET-CT-skannaus. Tämä menetelmä on kuitenkin sekä kallis että invasiivinen, koska siinä käytetään ionisoivaa säteilyä. Äskettäin MRI, jolla ei ole säteilytaakkaa, on noussut uudeksi menetelmäksi parhaan käytettävissä olevan tekniikan visualisoimiseksi ihmisillä. BAT:n aktivointi johtaa solunsisäisten lipidivarastojen palamiseen, mikä lopulta johtaa alhaisempaan triglyseridipitoisuuteen (TG). MRI:llä voidaan mitata kudoksen TG-pitoisuutta, ja MRI-tekniikalla BAT:n aktivaatio voidaan kvantifioida BAT:n TG-pitoisuuden suhteellisella vähenemisellä. MRI:n käyttö BAT-toiminnan visualisoimiseen ja kvantifiointiin on turvallinen, kustannustehokas ja innovatiivinen vaihtoehto PET-CT:lle, josta voi lähitulevaisuudessa tulla uusi kultastandardi.

Selvittääkseen, onko β3-reseptoriagonismilla terapeuttista potentiaalia parantaa eteläaasialaisten metabolista fenotyyppiä, tutkijat suorittavat satunnaistetun ristikkäisen tutkimuksen, jossa 20 tervettä nuorta 18-30-vuotiasta miestä, joilla on laiha vartalotyyppi (BMI).

Tämä tutkimus tutkii, onko β3-reseptoriagonismilla terapeuttista potentiaalia parantaa eteläaasialaisten metabolista fenotyyppiä. β3-reseptoriagonistin vaikutuksia BAT-aktiivisuuteen eteläaasialaisilla ei ole koskaan aiemmin tutkittu. Tämän β3-reseptoriagonistin vaikutusten selvittämisellä BAT-aktiivisuuteen eteläaasialaisissa saattaa olla merkittäviä kliinisiä seurauksia, koska se saattaa johtaa mahdollisen uuden hoitostrategian löytämiseen liikalihavuuden ja T2D:n torjumiseksi tässä erityisen haavoittuvassa asemassa olevassa väestössä.