Mirabegron og brunt fettvev (Mirab)

Fedme og type 2 diabetes (T2D) er nye problemer over hele verden. Spesielt sørasiatiske individer (som representerer 20 % av verdens befolkning) har økt risiko for fedme og relaterte lidelser. De har høyere risiko for utvikling av T2D sammenlignet med hvite kaukasiere og utvikler T2D i yngre alder og med lavere BMI. De underliggende mekanismene som kan forklare disse etniske forskjellene er ikke avklart eller forstått ennå. Som en konsekvens er behandlingsalternativene begrensede og ufokuserte, og nye spesifikke strategier er nødvendig.

Brunt fettvev (BAT) har nylig blitt oppdaget som en viktig aktør innen energimetabolisme hos mennesker. I en prosess kjent som termogenese tar BAT opp fettsyrer (FA) og glukose fra sirkulasjonen og forbrenner deretter FA og glukose til varme, og øker dermed energiforbruket og forbedrer glukose- og FA-metabolismen. Ved å bruke 18F-fluordeoksyglukose (18F-FDG) (positronemisjonstomografi/datatomografi) har etterforskere av PET-CT-skanningsanalyse nylig vist at sørasiatiske individer har mindre brunt fettvev (BAT) enn hvite kaukasiere. Dette kan tyde på at de har lavere energimetabolisme, noe som kan ligge til grunn for deres økte disposisjon for fedme og utvikling av T2D.

Aktivering av BAT, for eksempel ved kuldeeksponering, ble vist å ha gunstige metabolske effekter hos mennesker. Kald akklimatisering kan øke BAT-volumet, ikke skjelvende termogenese, glukoseopptak av BAT, samt redusere fettmassen hos friske unge menn. Derfor anses aktivering av BAT som et nytt terapeutisk mål i behandlingen av fedme og T2D. Siden kuldeeksponering ikke er den mest ønskede terapeutiske strategien for mennesker, fokuserer nåværende preklinisk forskning på farmakologisk aktivering av BAT.

β3-reseptoragonister kan brukes til å etterligne sympatisk innervering av BAT. Våre nylige studier med mus med en human-lignende lipoproteinprofil viste at behandling med en β3-reseptoragonist reduserte fettmassen, forbedret dyslipidemi, økt insulinfølsomhet og til og med svekket utviklingen av aterosklerose. På samme måte har den nye β3-reseptoragonisten (Mirabegron) nylig vist seg å aktivere BAT hos friske unge menn like effektivt som kuldeeksponering. Derfor vil ß3-reseptoragonisme være et lovende behandlingsalternativ for å aktivere BAT og øke energiforbruket, spesielt for sørasiater.

For øyeblikket er den vanligste måten å visualisere BAT på hos mennesker ved 18F-FDG PET-CT-skanning. Denne metoden er imidlertid både dyr og invasiv, siden den bruker ioniserende stråling. Nylig har MR, som ikke har noen strålingsbelastning, dukket opp som en ny metode for å visualisere BAT hos mennesker. Aktivering av BAT resulterer i forbrenning av intracellulære lipidlagre, som til slutt fører til et lavere triglyserid (TG) innhold. MR kan måle TG-innhold i vev, og ved hjelp av MR-teknologi kan aktiveringen av BAT kvantifiseres ved den relative reduksjonen i TG-innholdet i BAT. Bruk av MR for å visualisere og kvantifisere BAT-aktivitet er et trygt, kostnadseffektivt og innovativt alternativ til PET-CT, som har et potensial til å bli en ny gullstandard i nær fremtid.

For å undersøke om β3-reseptoragonisme har terapeutisk potensial for å forbedre den metabolske fenotypen til sørasiater, vil etterforskerne utføre en randomisert cross-over-studie der 20 friske unge menn i alderen 18-30 år med en slank kroppstype (BMI)

Denne studien vil undersøke om β3-reseptoragonisme har terapeutisk potensial for å forbedre den metabolske fenotypen til sørasiater. Effektene av en β3-reseptoragonist på BAT-aktivitet i sørasiater har aldri blitt studert før. Å belyse effekten av denne β3-reseptoragonisten på BAT-aktivitet i sørasiater kan ha store kliniske implikasjoner, da det kan resultere i oppdagelsen av en potensiell ny behandlingsstrategi for å bekjempe fedme og T2D i denne spesielt sårbare befolkningen.