NVX-508 治疗镰状细胞病的 Ib 期研究

镰状细胞病 (SCD) 是一种血红蛋白遗传病，影响全世界数百万人，撒哈拉以南非洲地区的疾病负担最重。 镰状细胞病患者住院和死亡的主要原因分别是疼痛性 VOE（与氧气供应减少引起的组织损伤有关）和“急性胸部综合征”。 急性胸部综合征 (ACS) 是 SCD 特有的一种急性肺损伤，新发或在疼痛性 VOE 过程中出现。

在疼痛性 VOE（伴有或不伴有 ACS）过程中早期部署的一种安全、可靠的治疗方法可以恢复组织的氧气供应，可能会减轻组织损伤、缓解疼痛并改善患者预后。

NVX-508 是一种输送氧气的液态碳氟化合物。 从化学计量上讲，NVX-508 的携氧能力是人类血红蛋白的 200 倍。NVX-508 在肺部肺泡毛细血管床循环时吸收氧气，并释放到含氧量低的血液和组织中。 因此，如果它通过静脉内 (IV) 给药并通过患者的肺部，它会吸收氧气，以剂量依赖的方式增加血液中的氧气浓度，并将其释放到低氧组织。

NVX-508 的活性成分最初是作为超声造影剂开发的。 它已经在超过 2200 名患者中进行了这样的测试，这些患者被安全地作为静脉推注给药。一个快速的初始下降，然后是一个缓慢的终端阶段。 对于 0.15-0.35 的剂量，末期 t1/2（半衰期）范围为 81-99.5 分钟 毫升/公斤。 NVX-508 不会在人体中代谢，它会在呼吸（呼出的空气）中以原样从体内排出。

研究 NVX-508 治疗 SCD 的基本原理是基于 ACS 小鼠模型的临床前研究数据。 NVX-508 在小鼠模型中用作抢救疗法时，可将经历低氧血症的小鼠的氧饱和度恢复至基线，存活率为 100%。 NVX-508 减少了患有 ACS 的 SCD 小鼠的肺血管充血。

假设：静脉内递送 4 剂 NVX-508，每次剂量高达 0.17 ml/kg，输注超过 30 分钟将具有良好的耐受性。

实验设计：在诊断为 SCD（SS、SC、S-Beta + 地中海贫血、S-Beta0 地中海贫血和 SS/S-血红蛋白 D (SD) 或 S 与另一种变异血红蛋白的组合）的成人中进行剂量范围研究，谁处于稳定状态（在前 4 周内没有疼痛发作、住院或输血）将从单一机构（加纳临床遗传学研究所，Korle-Bu，加纳阿克拉）招募参与研究。

该研究采用 3 + 3 设计。 参加研究的第一组 3 名受试者应服用一剂（0.05 mL/kg）NVX-508，下一组 3 名将使用两剂 0.05 mL/kg 的 NVX-508 进行治疗，随后的队列将分配给四剂 NVX-508。 将给予 0.1ml/kg 和 0.17ml/kg 的更高剂量 不允许患者内剂量增加。 每个剂量应在 5-10 分钟内缓慢静脉推注，下一剂量在前一次输注停止后不少于 90 分钟，但不超过 120 分钟后给药。

在每个队列中，当第一个受试者接受治疗时，将有 72 小时的观察间隔，然后接下来的两个受试者接受相同剂量的治疗。

学习程序

最多将招募 24 名 18 岁及以上患有镰状细胞病的成年人参加该研究。

筛查——在获得知情同意后，潜在的研究参与者将接受筛查，包括标准化病史和体格检查、实验室检查（血细胞计数、血清化学）和心电图 (EKG)。 符合条件的参与者将在一周内返回参加研究。

干预 - 研究参与者将前往指定人员配备的 I 期中心进行研究药物的给药。 他们将在研究药物给药前进行基线评估（动脉血气评估、血红蛋白和心电图）。 他们将接受 1、2 或 4 剂研究药物，具体取决于他们将在干预前、干预期间和干预后 4 小时观察期内由医学研究人员和主要研究人员持续监测，包括身体检查、实验室检查（全血细胞计数、血清化学、凝血曲线和为血气评估和 EKG 抽取的血样。

如果受试者没有发生需要进一步临床管理的不良事件，他们将在 4 小时观察期后从临床试验机构出院。 每个受试者将有一周的干预后剂量限制毒性观察期，在观察期结束时他们将进行随访。

跟进——NVX-508 给药后 1 周，受试者将在临床试验机构进行随访，包括病史、体格检查和实验室检查。 如果没有需要继续临床护理和监测的不良事件或问题，一旦访问的实验室和临床数据得到完全审查，受试者将退出研究。