Un estudio de fase Ib de NVX-508 en la enfermedad de células falciformes

La enfermedad de células falciformes (ECF) es un trastorno genético de la hemoglobina que afecta a millones de personas en todo el mundo, y el África subsahariana soporta la mayor carga de enfermedad. Las principales causas de hospitalización y muerte en personas con enfermedad de células falciformes son la VOE dolorosa (asociada con lesiones tisulares por la reducción del suministro de oxígeno) y el "síndrome torácico agudo", respectivamente. El síndrome torácico agudo (ACS, por sus siglas en inglés) es una forma de lesión pulmonar aguda exclusiva de la SCD que surge de novo o durante el curso de una VOE dolorosa.

Una terapia segura y confiable implementada temprano en el curso de la VOE dolorosa (con o sin SCA) que restaura el suministro de oxígeno a los tejidos, podría atenuar la lesión tisular, resolver el dolor y mejorar los resultados del paciente.

NVX-508 es un fluorocarbono líquido que transporta oxígeno. Estequiométricamente, NVX-508 tiene 200 veces la capacidad de transporte de oxígeno de la hemoglobina humana. NVX-508 absorbe oxígeno a medida que circula a través del lecho alveolar capilar en los pulmones y se libera en la sangre y los tejidos con bajo contenido de oxígeno. En consecuencia, si se administrara por vía intravenosa (IV) y pasara a través de los pulmones de los pacientes, absorbería oxígeno, aumentando la concentración de oxígeno en la sangre de manera dependiente de la dosis y liberándolo a los tejidos con poco oxígeno.

El componente activo de NVX-508 se desarrolló originalmente como un agente de contraste de ultrasonido. Se probó como tal en más de 2200 pacientes a quienes se les administró de manera segura como una inyección en bolo IV. La farmacocinética de NVX-508 en humanos muestra una disminución bifásica después de una dosis en bolo IV; un rápido declive inicial seguido de una fase terminal lenta. La fase terminal t1/2 (vida media) varía de 81 a 99,5 min para dosis de 0,15 a 0,35 ml/kg. NVX-508 no se metaboliza en humanos, se elimina del cuerpo sin cambios en el aliento (aire espirado) .

La justificación para estudiar NVX-508 para SCD se basa en datos de estudios preclínicos en el modelo de ratón de ACS. NVX-508, cuando se usó como terapia de rescate en el modelo de ratón, restauró la saturación de oxígeno al valor inicial en ratones que experimentaron hipoxemia, con una supervivencia del 100 %. NVX-508 redujo la congestión vascular pulmonar en ratones SCD que experimentaron SCA.

Hipótesis: Se tolerará bien la administración intravenosa de 4 dosis de NVX-508 de hasta 0,17 ml/kg por dosis, infundidas durante 30 minutos.

Diseño experimental: Estudio de rango de dosis en adultos con diagnóstico de SCD (SS, SC, S-Beta + talasemia, S-Beta0 talasemia y SS/S-Hemoglobina D (SD) o S en combinación con otra variante de hemoglobina), que están en estado estable (sin episodio doloroso, hospitalización o transfusión de sangre en las 4 semanas anteriores) serán reclutados de una sola institución (Instituto de Genética Clínica de Ghana, Korle-Bu, Accra, Ghana) para participar en el estudio.

El estudio tiene un diseño 3+3. A la primera cohorte de 3 sujetos inscritos en el estudio se le administrará una dosis (0,05 ml/kg) de NVX-508, la próxima cohorte de 3 se tratará con dos dosis de NVX-508 a 0,05 ml/kg y la siguiente cohorte asignarse a cuatro dosis de NVX-508. Se administrarán dosis más altas de 0,1 ml/kg y 0,17 ml/kg. No se permitirá el aumento de la dosis intrapaciente. Cada dosis se administrará como un empujón intravenoso lento durante 5 a 10 minutos y la siguiente dosis se administrará no menos de 90 minutos después del cese de la infusión anterior, pero no más de 120 minutos después.

Dentro de cada cohorte, cuando se trate al primer sujeto, habrá un intervalo de observación de 72 horas antes de que los siguientes dos sujetos sean tratados con la misma dosis.

Procedimientos de estudio

Se reclutará en el estudio un máximo de 24 adultos con enfermedad de células falciformes de 18 años o más.

Evaluación: después de dar su consentimiento informado, los participantes potenciales del estudio se someterán a una evaluación que comprende un historial y un examen físico estandarizados, pruebas de laboratorio (recuentos sanguíneos, química sérica) y electrocardiograma (ECG). Los participantes elegibles regresarán dentro de una semana para inscribirse en el estudio.

Intervención: los participantes del estudio irán a un centro de fase I designado con personal para la administración del fármaco del estudio. Se les realizarán evaluaciones de referencia (evaluación de gases en sangre arterial, hemoglobina y electrocardiograma) antes de la administración del fármaco del estudio. Recibirán 1, 2 o 4 dosis del fármaco del estudio, dependiendo de El personal de investigación médica y el investigador principal los controlarán continuamente antes, durante y en el período de observación de 4 horas posterior a la intervención, con examen físico, análisis de laboratorio (recuentos sanguíneos completos). , química sérica, perfil de coagulación y muestras de sangre extraídas para evaluación de gases en sangre y electrocardiogramas.

Los sujetos serán dados de alta de las instalaciones de ensayos clínicos después del período de observación de 4 horas si no han tenido eventos adversos que requieran un manejo clínico adicional. Habrá un período de observación posterior a la intervención de una semana para la toxicidad limitante de la dosis para cada sujeto, al final del cual tendrán una visita de seguimiento.

Seguimiento: 1 semana después de la administración de NVX-508, los sujetos tendrán una visita de seguimiento en las instalaciones del ensayo clínico que incluye antecedentes, examen físico y análisis de laboratorio. Si no hay eventos adversos o problemas que requieran atención clínica y monitoreo continuos, los sujetos abandonarán el estudio una vez que los datos de laboratorio y clínicos de la visita hayan sido completamente revisados.