Badanie fazy Ib NVX-508 w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SCD) to genetyczne zaburzenie hemoglobiny, które dotyka miliony osób na całym świecie, przy czym Afryka Subsaharyjska jest najbardziej obciążona chorobami. Głównymi przyczynami hospitalizacji i śmierci osób z niedokrwistością sierpowatokrwinkową są odpowiednio bolesne VOE (związane z uszkodzeniem tkanek w wyniku zmniejszonego zaopatrzenia w tlen) i „zespół ostrej klatki piersiowej”. Zespół ostrej klatki piersiowej (ACS) jest formą ostrego uszkodzenia płuc charakterystyczną dla SCD, która powstaje de novo lub w trakcie bolesnego VOE.

Bezpieczny, niezawodny środek terapeutyczny zastosowany we wczesnym okresie bolesnego VOE (z OZW lub bez), który przywraca dopływ tlenu do tkanek, może potencjalnie złagodzić uszkodzenie tkanek, złagodzić ból i poprawić wyniki leczenia pacjentów.

NVX-508 to ciekły fluorowęglowodor, który przenosi tlen. Stechiometrycznie NVX-508 ma 200 razy większą zdolność przenoszenia tlenu niż ludzka hemoglobina. Tlen jest wchłaniany przez NVX-508, gdy krąży w łożysku naczyń włosowatych pęcherzyków płucnych i jest uwalniany do krwi i tkanek o niskiej zawartości tlenu. W konsekwencji, gdyby był podany dożylnie (IV) i przeszedł przez płuca pacjentów, pobierałby tlen, zwiększając stężenie tlenu we krwi w sposób zależny od dawki i uwalniał go do tkanek o niskim poziomie tlenu.

Aktywny składnik NVX-508 został pierwotnie opracowany jako ultrasonograficzny środek kontrastowy. Został przetestowany jako taki na ponad 2200 pacjentach, którym został bezpiecznie podany w bolusie dożylnym. Farmakokinetyka NVX-508 u ludzi wykazuje dwufazowy spadek po dożylnym bolusie; szybki początkowy spadek, po którym następuje powolna faza końcowa. Faza końcowa t1/2 (okres półtrwania) wynosi od 81-99,5 min dla dawek 0,15-0,35 ml/kg. NVX-508 nie jest metabolizowany u ludzi, jest usuwany z organizmu w postaci niezmienionej wraz z wydychanym powietrzem.

Uzasadnienie dla badania NVX-508 pod kątem SCD opiera się na danych z badań przedklinicznych na mysim modelu ACS. NVX-508 zastosowany jako terapia ratunkowa w modelu mysim przywrócił nasycenie tlenem do poziomu wyjściowego u myszy doświadczających hipoksemii, ze 100% przeżywalnością. NVX-508 zmniejszał przekrwienie naczyń płucnych u myszy SCD cierpiących na ACS.

Hipoteza: Dożylne podanie 4 dawek NVX-508 do 0,17 ml/kg na dawkę, podawane we wlewie przez 30 minut, będzie dobrze tolerowane.

Projekt eksperymentu: Badanie z różnymi dawkami u dorosłych z rozpoznaniem SCD (SS, SC, S-Beta + talasemia, S-Beta0 talasemia i SS/S-Hemoglobina D (SD) lub S w połączeniu z inną hemoglobiną wariantową), którzy są w stanie stacjonarnym (brak bolesnych epizodów, hospitalizacji lub transfuzji krwi w ciągu ostatnich 4 tygodni) zostaną zrekrutowani z jednej instytucji (Ghana Institute of Clinical Genetics, Korle-Bu, Akra, Ghana) do udziału w badaniu.

Studium ma układ 3+3. Pierwsza kohorta 3 pacjentów włączonych do badania otrzyma jedną dawkę (0,05 ml/kg) NVX-508, następna kohorta 3 osób będzie leczona dwiema dawkami NVX-508 po 0,05 ml/kg, a następna kohorta będzie być przypisane do czterech dawek NVX-508. Zostaną podane wyższe dawki 0,1 ml/kg i 0,17 ml/kg. Zwiększenie dawki wewnątrz pacjenta nie będzie dozwolone. Każdą dawkę należy podać jako powolne wstrzyknięcie dożylne przez 5-10 minut, a następną dawkę należy podać nie wcześniej niż 90 minut po zakończeniu poprzedniego wlewu, ale nie później niż 120 minut później.

W każdej kohorcie, gdy pierwszy osobnik jest leczony, nastąpi 72-godzinny odstęp obserwacji, zanim kolejnych dwóch osobników zostanie potraktowanych tą samą dawką.

Procedury Studiów

Do badania zostaną zwerbowane maksymalnie 24 osoby dorosłe z niedokrwistością sierpowatokrwinkową w wieku 18 lat i starsze.

Badania przesiewowe – po wyrażeniu świadomej zgody potencjalni uczestnicy badania zostaną poddani badaniu przesiewowemu, które obejmuje wystandaryzowany wywiad i badanie fizykalne, badania laboratoryjne (morfologia krwi, biochemia surowicy) i elektrokardiogram (EKG). Kwalifikujący się uczestnicy wrócą w ciągu tygodnia, aby wziąć udział w badaniu.

Interwencja — Uczestnicy badania udadzą się do wyznaczonego ośrodka fazy I z personelem w celu podania badanego leku. Przed podaniem badanego leku zostaną przeprowadzone podstawowe oceny (gazometria krwi tętniczej, hemoglobina i EKG). Otrzymają 1, 2 lub 4 dawki badanego leku w zależności od tego. Będą stale monitorowani przez medyczny personel badawczy i głównego badacza przed, w trakcie i w 4-godzinnym okresie obserwacji po interwencji, z badaniem fizykalnym, badaniami laboratoryjnymi (pełna morfologia krwi , chemia surowicy, profil krzepnięcia i próbki krwi pobrane do oceny gazometrii i EKG.

Uczestnicy zostaną wypisani z ośrodka badań klinicznych po 4-godzinnym okresie obserwacji, jeśli nie wystąpią u nich zdarzenia niepożądane wymagające dalszego postępowania klinicznego. Każdy uczestnik będzie miał tygodniowy okres obserwacji po interwencji pod kątem toksyczności ograniczającej dawkę, pod koniec którego odbędzie się wizyta kontrolna.

Obserwacja - 1 tydzień po podaniu NVX-508, pacjenci będą mieli wizytę kontrolną w placówce badań klinicznych, która obejmuje wywiad, badanie fizyczne i laboratoria. Jeśli nie wystąpią żadne zdarzenia niepożądane ani problemy wymagające ciągłej opieki klinicznej i monitorowania, uczestnicy opuszczą badanie po całkowitym przejrzeniu danych laboratoryjnych i klinicznych z wizyty.