En fase Ib-studie av NVX-508 i sigdcellesykdom

Sigdcellesykdom (SCD) er en genetisk lidelse av hemoglobin som rammer millioner av individer over hele verden, med Afrika sør for Sahara som bærer den største sykdomsbyrden. De viktigste årsakene til sykehusinnleggelse og død hos personer med sigdcellesykdom er henholdsvis smertefull VOE (assosiert med vevsskade fra redusert oksygentilførsel) og "akutt brystsyndrom". Akutt brystsyndrom (ACS) er en form for akutt lungeskade unik for SCD som oppstår de novo eller i løpet av smertefull VOE.

Et trygt, pålitelig terapeutisk middel utplassert tidlig i løpet av smertefull VOE (med eller uten ACS) som gjenoppretter oksygentilførselen til vev, kan potensielt dempe vevsskade, løse smerte og forbedre pasientresultater.

NVX-508 er et flytende fluorkarbon som transporterer oksygen. Støkiometrisk har NVX-508 200 ganger oksygenbærekapasiteten til humant hemoglobin. Oksygen tas opp av NVX-508 når det sirkulerer gjennom den alveolære kapillærleien i lungene og frigjøres i blod og vev med lavt oksygeninnhold. Følgelig, hvis det ble administrert intravenøst ​​(IV) og passert gjennom lungene til pasienter, ville det ta opp oksygen, øke oksygenkonsentrasjonen i blodet på en doseavhengig måte og frigjøre det til vev med lavt oksygen.

Den aktive komponenten i NVX-508 ble opprinnelig utviklet som et ultralydkontrastmiddel. Det har blitt testet som sådan hos over 2200 pasienter som det trygt ble administrert til som en bolus IV-injeksjon. Farmakokinetikken til NVX-508 hos mennesker viser en bifasisk nedgang etter en iv bolusdose; en rask innledende nedgang etterfulgt av en langsom terminalfase. Den terminale fasen t1/2 (halveringstid) varierer fra 81-99,5 minutter for doser på 0,15-0,35 ml/kg. NVX-508 metaboliseres ikke hos mennesker, det fjernes fra kroppen uendret i pusten (utåndet luft).

Begrunnelsen for å studere NVX-508 for SCD er basert på data fra prekliniske studier i musemodellen av ACS. Når NVX-508 ble brukt som redningsterapi i musemodellen, gjenopprettet oksygenmetningen til baseline hos mus som opplevde hypoksemi, med 100 % overlevelse. NVX-508 reduserte pulmonal vaskulær overbelastning hos SCD-mus som opplever ACS.

Hypotese: Intravenøs tilførsel av 4 doser NVX-508 på opptil 0,17 ml/kg per dose, infundert over 30 minutter vil bli godt tolerert.

Eksperimentell design: Dosevarierende studie hos voksne med diagnosen SCD (SS, SC, S-Beta + talassemi, S-Beta0 talassemi og SS/S-hemoglobin D (SD) eller S i kombinasjon med en annen variant hemoglobin), som er i steady state (ingen smertefull episode, sykehusinnleggelse eller blodoverføring i løpet av de foregående 4 ukene) vil bli rekruttert fra en enkelt institusjon (Ghana Institute of Clinical Genetics, Korle-Bu, Accra, Ghana) for å delta i studien.

Studien har et 3 + 3 design. Den første gruppen av 3 forsøkspersoner som er registrert i studien skal administreres én dose (0,05 ml/kg) av NVX-508, den neste kohorten på 3 vil bli behandlet med to doser av NVX-508 på 0,05 ml/kg og påfølgende kohort vil tilordnes fire doser av NVX-508. Høyere doser på 0,1 ml/kg og 0,17 ml/kg vil bli administrert Intrapasientdoseeskalering vil ikke være tillatt. Hver dose skal administreres som sakte IV-push over 5-10 minutter med neste dose administrert ikke mindre enn 90 minutter etter avsluttet forrige infusjon, men ikke mer enn 120 minutter senere.

Innenfor hver kohort, når det første forsøkspersonen behandles, vil det være et 72 timers observasjonsintervall før de to neste forsøkspersonene behandles med samme dose.

Studieprosedyrer

Maksimalt 24 voksne med sigdcellesykdom i alderen 18 år og oppover vil bli rekruttert til studien.

Screening - Etter å ha gitt informert samtykke, vil potensielle studiedeltakere gjennomgå screening som omfatter en standardisert historie og fysisk undersøkelse, laboratorietester (blodtelling, serumkjemi) og elektrokardiogram (EKG). Kvalifiserte deltakere vil returnere innen en uke for å bli registrert i studien.

Intervensjon - Studiedeltakere vil gå til et utpekt bemannet fase I-senter for administrering av studiemedikamentet. De vil ha baseline-evalueringer (arteriell blodgassevaluering, hemoglobin og EKG) før administrering av studiemedikamentet. De vil motta 1, 2 eller 4 doser av studiemedikamentet avhengig. De vil bli kontinuerlig overvåket av medisinsk forskningspersonell og hovedetterforskeren før, under og i den 4 timers observasjonsperioden etter intervensjon, med fysisk undersøkelse, laboratorier (fullstendige blodtellinger , serumkjemi, koagulasjonsprofil og blodprøver tatt for blodgassevaluering og EKG.

Forsøkspersonene vil bli utskrevet fra den kliniske utprøvingsfasiliteten etter den 4 timers observasjonsperioden hvis de ikke har hatt noen bivirkninger som krever ytterligere klinisk behandling. Det vil være en ukes observasjonsperiode etter intervensjon for dosebegrensende toksisitet for hvert forsøksperson, og på slutten av denne vil de ha et oppfølgingsbesøk.

Oppfølging - 1 uke etter administrering av NVX-508, vil forsøkspersonene ha et oppfølgingsbesøk ved den kliniske utprøvingsfasiliteten som inkluderer historie, fysisk undersøkelse og laboratorier. Hvis det ikke er noen uønskede hendelser eller problemer som krever fortsatt klinisk behandling og overvåking, vil forsøkspersonene forlate studien når laboratoriet og kliniske data fra besøket er fullstendig gjennomgått.