NVX-508:n vaiheen Ib tutkimus sirppisolutaudissa

Sirppisolusairaus (SCD) on hemoglobiinin geneettinen häiriö, joka vaikuttaa miljooniin yksilöihin maailmanlaajuisesti, ja Saharan eteläpuolinen Afrikka kantaa suurimman sairaustaakan. Yleisimmät sairaalahoidon ja kuoleman syyt henkilöillä, joilla on sirppisolusairaus, ovat kivulias VOE (liittyy heikentyneestä hapensyötöstä johtuvaan kudosvaurioon) ja "akuutti rintasyndrooma". Akuutti rintasyndrooma (ACS) on akuutin keuhkovaurion muoto, joka on ainutlaatuinen SCD:lle ja joka syntyy de novo tai tuskallisen VOE:n aikana.

Turvallinen, luotettava hoitokeino, joka otetaan käyttöön varhaisessa vaiheessa kivuliasta VOE:tä (ACS:n kanssa tai ilman), joka palauttaa hapen saannin kudoksiin, voi mahdollisesti heikentää kudosvaurioita, lievittää kipua ja parantaa potilaiden tuloksia.

NVX-508 on nestemäinen fluorihiilivety, joka kuljettaa happea. Stökiometrisesti NVX-508:lla on 200 kertaa ihmisen hemoglobiiniin verrattuna happea kuljettava kapasiteetti. NVX-508 ottaa happea, kun se kiertää keuhkojen alveolaarisen kapillaarikerroksen läpi ja vapautuu vereen ja kudoksiin, joissa on alhainen happipitoisuus. Näin ollen, jos se annettaisiin suonensisäisesti (IV) ja kulkisi potilaiden keuhkojen läpi, se ottaisi happea lisäämällä veren happipitoisuutta annoksesta riippuen ja vapauttaen sitä kudoksiin, joissa on vähän happea.

NVX-508:n aktiivinen komponentti kehitettiin alun perin ultraäänivarjoaineeksi. Sitä on testattu sellaisenaan yli 2 200 potilaalla, joille se annettiin turvallisesti IV-bolusinjektiona. NVX-508:n farmakokinetiikka ihmisillä osoittaa kaksivaiheista laskua suonensisäisen bolusannoksen jälkeen; nopea alkulasku, jota seuraa hidas loppuvaihe. Terminaalivaihe t1/2 (puoliintumisaika) vaihtelee välillä 81-99,5 min annoksilla 0,15-0,35 ml/kg. NVX-508 ei metaboloidu ihmisissä, vaan se poistuu elimistöstä muuttumattomana hengityksen mukana (uloshengitysilma).

Perusteet NVX-508:n tutkimiselle SCD:lle perustuvat ACS:n hiirimallilla tehdyistä prekliinisistä tutkimuksista saatuihin tietoihin. NVX-508, kun sitä käytettiin pelastushoitona hiirimallissa, palautti happisaturaation lähtötasolle hiirillä, joilla oli hypoksemia, ja eloonjäämisaste oli 100 %. NVX-508 vähensi keuhkojen verisuonten kongestiota SCD-hiirillä, joilla oli ACS.

Hypoteesi: Neljän NVX-508-annoksen suonensisäinen annostelu, enintään 0,17 ml/kg annosta kohti, infusoituna 30 minuutin aikana, on hyvin siedetty.

Kokeellinen suunnittelu: Annosvaihtelututkimus aikuisilla, joilla on diagnosoitu SCD (SS, SC, S-Beta + talassemia, S-Beta0 talassemia ja SS/S-hemoglobiini D (SD) tai S yhdessä toisen hemoglobiinimuunnelman kanssa). ovat vakaassa tilassa (ei tuskallista kohtausta, sairaalahoitoa tai verensiirtoa edeltävien 4 viikon aikana) rekrytoidaan yhdestä laitoksesta (Ghana Institute of Clinical Genetics, Korle-Bu, Accra, Ghana) osallistumaan tutkimukseen.

Tutkimuksessa on 3 + 3 -muotoilu. Ensimmäiselle tutkimukseen otetun kolmen henkilön kohortille annetaan yksi annos (0,05 ml/kg) NVX-508:aa, seuraava 3 kohortti hoidetaan kahdella NVX-508-annoksella 0,05 ml/kg ja seuraava kohortti voidaan määrittää neljälle NVX-508-annokselle. Suuremmat annokset 0,1 ml/kg ja 0,17 ml/kg annetaan. Potilaan sisäinen annoksen nostaminen ei ole sallittua. Jokainen annos annetaan hitaasti laskimonsisäisenä työntönä 5–10 minuutin aikana, ja seuraava annos annetaan vähintään 90 minuuttia edellisen infuusion lopettamisen jälkeen, mutta enintään 120 minuuttia myöhemmin.

Jokaisessa kohortissa, kun ensimmäistä kohdetta hoidetaan, on 72 tunnin tarkkailuväli ennen kuin kaksi seuraavaa kohdetta hoidetaan samalla annoksella.

Tutkimusmenettelyt

Tutkimukseen otetaan enintään 24 sirppisolusairautta sairastavaa, vähintään 18-vuotiasta aikuista.

Seulonta - Tietoisen suostumuksen antamisen jälkeen mahdolliset tutkimuksen osallistujat käyvät läpi seulonnan, joka sisältää standardoidun historian ja fyysisen tutkimuksen, laboratoriotestit (veriarvot, seerumikemiat) ja EKG:n. Kelpoiset osallistujat palaavat viikon sisällä ilmoittautuakseen tutkimukseen.

Interventio – Tutkimukseen osallistujat menevät nimettyyn vaiheen I keskukseen antamaan tutkimuslääkkeen. Heille tehdään perusarvioinnit (valtimoverikaasun arviointi, hemoglobiini ja EKG) ennen tutkimuslääkkeen antamista. He saavat 1, 2 tai 4 annosta tutkimuslääkettä riippuen Lääketieteellinen tutkimushenkilöstö ja päätutkija tarkkailevat heitä jatkuvasti ennen interventiota, sen aikana ja 4 tunnin tarkkailujakson aikana sen jälkeisenä fyysisen tutkimuksen, laboratorion (täydellinen verenkuva). , seerumikemiat, hyytymisprofiili ja verinäytteet verikaasun arviointia ja EKG:itä varten.

Koehenkilöt poistetaan kliinisistä kokeista 4 tunnin tarkkailujakson jälkeen, jos heillä ei ole ollut kliinistä lisähoitoa vaativia haittatapahtumia. Intervention jälkeinen tarkkailujakso on yksi viikko annosta rajoittavaa toksisuutta varten kullekin koehenkilölle, jonka päätteeksi heillä on seurantakäynti.

Seuranta – 1 viikko NVX-508:n annon jälkeen koehenkilöillä on seurantakäynti kliinisessä tutkimuslaitoksessa, joka sisältää historian, fyysisen kokeen ja laboratorion. Jos kliinistä hoitoa ja seurantaa edellyttäviä haittatapahtumia tai ongelmia ei ole, koehenkilöt poistuvat tutkimuksesta, kun laboratorio- ja kliiniset tiedot on tarkastettu kokonaan.