Studie fáze Ib NVX-508 u srpkovité anémie

Srpkovitá anémie (SCD) je genetická porucha hemoglobinu, která postihuje miliony jedinců po celém světě, přičemž největší zátěž nemocí nese subsaharská Afrika. Hlavními příčinami hospitalizace a úmrtí u jedinců se srpkovitou anémií jsou bolestivé VOE (spojené s poškozením tkáně sníženým přísunem kyslíku) a „syndrom akutního hrudníku“. Akutní hrudní syndrom (ACS) je forma akutního poškození plic, která je jedinečná pro SCD a vzniká de novo nebo v průběhu bolestivého VOE.

Bezpečná a spolehlivá terapie nasazená brzy v průběhu bolestivé VOE (s nebo bez ACS), která obnovuje zásobování tkání kyslíkem, by mohla potenciálně zmírnit poranění tkáně, vyřešit bolest a zlepšit výsledky pacientů.

NVX-508 je kapalný fluorovaný uhlovodík, který přenáší kyslík. Stechiometricky má NVX-508 200krát větší kapacitu přenosu kyslíku než lidský hemoglobin. Kyslík je absorbován NVX-508, když cirkuluje alveolárním kapilárním řečištěm v plicích a je uvolňován v krvi a tkáních s nízkým obsahem kyslíku. V důsledku toho, pokud by byl podán intravenózně (IV) a prošel plícemi pacientů, absorboval by kyslík, zvyšoval by koncentraci kyslíku v krvi způsobem závislým na dávce a uvolňoval by jej do tkání s nízkým obsahem kyslíku.

Aktivní složka NVX-508 byla původně vyvinuta jako ultrazvuková kontrastní látka. Jako takový byl testován na více než 2200 pacientech, kterým byl bezpečně podáván jako bolusová IV injekce. Farmakokinetika NVX-508 u lidí vykazuje bifázický pokles po iv bolusové dávce; rychlý počáteční pokles následovaný pomalou terminální fází. Terminální fáze t1/2 (poločas rozpadu) se pohybuje v rozmezí 81-99,5 min pro dávky 0,15-0,35 ml/kg. NVX-508 se u lidí nemetabolizuje, z těla se odstraňuje v nezměněné podobě dechem (vydechnutým vzduchem).

Důvod pro studium NVX-508 pro SCD je založen na datech z preklinických studií na myším modelu ACS. NVX-508, když byl použit jako záchranná terapie v myším modelu, obnovil saturaci kyslíkem na výchozí hodnotu u myší s hypoxémií se 100% přežitím. NVX-508 snížil plicní vaskulární kongesci u SCD myší trpících ACS.

Hypotéza: Intravenózní aplikace 4 dávek NVX-508 až do 0,17 ml/kg na dávku v infuzi po dobu 30 minut bude dobře tolerována.

Experimentální uspořádání: Studie dávkového rozmezí u dospělých s diagnózou SCD (SS, SC, S-Beta + talasémie, S-Beta0 talasémie a SS/S-hemoglobin D (SD) nebo S v kombinaci s jinou variantou hemoglobinu), kteří jsou v ustáleném stavu (žádná bolestivá epizoda, hospitalizace nebo krevní transfuze v předchozích 4 týdnech) budou k účasti ve studii přijati z jediné instituce (Ghanský institut klinické genetiky, Korle-Bu, Accra, Ghana).

Studie má provedení 3 + 3. První kohortě 3 subjektů zařazených do studie bude podána jedna dávka (0,05 ml/kg) NVX-508, další kohorta 3 bude léčena dvěma dávkami NVX-508 po 0,05 ml/kg a následující kohorta bude být přiřazen čtyřem dávkám NVX-508. Budou podávány vyšší dávky 0,1 ml/kg a 0,17 ml/kg. Zvyšování dávky u pacienta nebude povoleno. Každá dávka se podává formou pomalého nitrožilního podání po dobu 5–10 minut, přičemž další dávka se podává nejméně 90 minut po ukončení předchozí infuze, ale ne více než 120 minut později.

V každé kohortě, když je léčen první subjekt, bude 72 hodinový interval pozorování, než budou další dva subjekty léčeny stejnou dávkou.

Studijní postupy

Do studie bude přijato maximálně 24 dospělých se srpkovitou anémií ve věku 18 let a více.

Screening – Po udělení informovaného souhlasu potenciální účastníci studie podstoupí screening, který zahrnuje standardizovanou anamnézu a fyzikální vyšetření, laboratorní testy (krevní obraz, chemické složení séra) a elektrokardiogram (EKG). Způsobilí účastníci se vrátí do týdne, aby byli zapsáni do studie.

Intervence – Účastníci studie půjdou do určeného centra fáze I s personálem pro podávání studovaného léku. Před podáním studovaného léku si nechají provést základní vyhodnocení (hodnocení arteriálních krevních plynů, hemoglobinu a EKG). Dostanou 1, 2 nebo 4 dávky studovaného léku v závislosti na Budou průběžně sledováni lékařským výzkumným personálem a hlavním zkoušejícím před, během a během 4hodinového pozorovacího období po intervenci, s fyzikálním vyšetřením, laboratořemi (kompletní krevní obraz , chemie séra, koagulační profil a vzorky krve odebrané pro hodnocení krevních plynů a EKG.

Subjekty budou propuštěny ze zařízení pro klinické studie po 4 hodinách pozorování, pokud neměly žádné nežádoucí příhody vyžadující další klinickou péči. Po intervenci bude následovat jeden týden období pozorování pro toxicitu omezující dávku pro každý subjekt, na jehož konci bude mít následnou návštěvu.

Sledování - 1 týden po podání NVX-508 budou mít subjekty následnou návštěvu v zařízení klinického hodnocení, která zahrnuje historii, fyzikální vyšetření a laboratoře. Pokud se nevyskytnou žádné nežádoucí příhody nebo problémy vyžadující pokračující klinickou péči a monitorování, subjekty opustí studii, jakmile budou laboratoře a klinická data z návštěvy kompletně zkontrolována.