En fas Ib-studie av NVX-508 i sicklecellssjukdom

Sicklecell disease (SCD) är en genetisk störning av hemoglobin som drabbar miljontals individer över hela världen, där Afrika söder om Sahara bär den största sjukdomsbördan. De främsta orsakerna till sjukhusvistelse och död hos individer med sicklecellssjukdom är smärtsam VOE (associerad med vävnadsskada från minskad syretillförsel) respektive "akut bröstsyndrom". Akut bröstsyndrom (ACS) är en form av akut lungskada unik för SCD som uppstår de novo eller under loppet av smärtsam VOE.

En säker, pålitlig terapi som används tidigt i förloppet av smärtsam VOE (med eller utan ACS) som återställer syretillförseln till vävnader, skulle potentiellt kunna dämpa vävnadsskada, lösa smärta och förbättra patientresultaten.

NVX-508 är ett flytande fluorkolväte som transporterar syre. Stökiometriskt sett har NVX-508 200 gånger så stor syrekapacitet som mänskligt hemoglobin. Syre tas upp av NVX-508 när det cirkulerar genom den alveolära kapillärbädden i lungorna och frigörs i blod och vävnader med låg syrehalt. Följaktligen, om det administrerades intravenöst (IV) och passerade genom patienters lungor, skulle det ta upp syre, öka syrekoncentrationen i blodet på ett dosberoende sätt och släppa ut det till vävnader med låg syrehalt.

Den aktiva komponenten i NVX-508 utvecklades ursprungligen som ett ultraljudskontrastmedel. Det har testats som sådant på över 2200 patienter till vilka det säkert administrerats som en bolus IV-injektion. Farmakokinetiken för NVX-508 hos människor uppvisar en bifasisk minskning efter en iv bolusdos; en snabb initial nedgång följt av en långsam terminal fas. Den terminala fasen t1/2 (halveringstid) sträcker sig från 81-99,5 min för doser på 0,15-0,35 ml/kg. NVX-508 metaboliseras inte hos människor, det avlägsnas från kroppen oförändrat i andningen (utandningsluften).

Skälen för att studera NVX-508 för SCD är baserad på data från prekliniska studier i musmodellen av ACS. NVX-508 när den användes som räddningsterapi i musmodellen, återställde syremättnaden till baslinjen hos möss som upplevde hypoxemi, med 100 % överlevnad. NVX-508 minskade pulmonell kärlstockning hos SCD-möss som upplever ACS.

Hypotes: Intravenös tillförsel av 4 doser av NVX-508 på upp till 0,17 ml/kg per dos, infunderad under 30 minuter tolereras väl.

Experimentell design: Dosvarierande studie på vuxna med diagnosen SCD (SS, SC, S-Beta + talassemi, S-Beta0 talassemi och SS/S-hemoglobin D (SD) eller S i kombination med en annan variant av hemoglobin), som är i steady state (ingen smärtsam episod, sjukhusvistelse eller blodtransfusion under de föregående 4 veckorna) kommer att rekryteras från en enda institution (Ghana Institute of Clinical Genetics, Korle-Bu, Accra, Ghana) för att delta i studien.

Studien har en 3 + 3 design. Den första kohorten av 3 försökspersoner som ingår i studien ska administreras en dos (0,05 ml/kg) av NVX-508, nästa kohort av 3 kommer att behandlas med två doser av NVX-508 på 0,05 ml/kg och efterföljande kohort kommer att behandlas med två doser av NVX-508 på 0,05 ml/kg. tilldelas fyra doser av NVX-508. Högre doser på 0,1 ml/kg och 0,17 ml/kg kommer att administreras Doseskalering inom patienten kommer inte att tillåtas. Varje dos ska administreras som långsamt intravenöst tryck under 5-10 minuter med nästa dos inte mindre än 90 minuter efter avslutad föregående infusion, men inte mer än 120 minuter senare.

Inom varje kohort, när den första patienten behandlas, kommer det att finnas ett 72 timmars observationsintervall innan de nästa två försökspersonerna behandlas med samma dos.

Studieprocedurer

Högst 24 vuxna med sicklecellssjukdom i åldern 18 år och uppåt kommer att rekryteras till studien.

Screening - Efter att ha gett informerat samtycke kommer potentiella studiedeltagare att genomgå screening som omfattar en standardiserad historia och fysisk undersökning, laboratorietester (blodvärden, serumkemi) och elektrokardiogram (EKG). Berättigade deltagare kommer att återvända inom en vecka för att bli registrerade i studien.

Intervention - Studiedeltagare kommer att gå till ett utsett bemannat fas I-center för administrering av studieläkemedlet. De kommer att ha baslinjeutvärderingar (utvärdering av arteriell blodgas, hemoglobin och EKG) före administrering av studieläkemedlet. De kommer att få 1, 2 eller 4 doser av studieläkemedlet beroende på. De kommer att övervakas kontinuerligt av medicinsk forskningspersonal och huvudutredaren före, under och under den 4 timmar långa observationsperioden efter intervention, med fysisk undersökning, laboratorier (fullständiga blodvärden , serumkemi, koagulationsprofil och blodprover som tagits för blodgasutvärdering och EKG.

Försökspersoner kommer att skrivas ut från kliniken för kliniska prövningar efter 4 timmars observationsperiod om de inte har haft några biverkningar som kräver ytterligare klinisk behandling. Det kommer att finnas en en veckas observationsperiod efter interventionen för dosbegränsande toxicitet för varje individ, i slutet av vilken de kommer att ha ett uppföljningsbesök.

Uppföljning - 1 vecka efter administrering av NVX-508 kommer försökspersonerna att ha ett uppföljningsbesök på den kliniska prövningsanläggningen som inkluderar historia, fysisk undersökning och laborationer. Om det inte finns några biverkningar eller problem som kräver fortsatt klinisk vård och övervakning, kommer försökspersonerna att lämna studien när labbet och kliniska data från besöket har granskats fullständigt.