Фаза Ib исследования NVX-508 при серповидноклеточной анемии

Серповидноклеточная анемия (SCD) представляет собой генетическое нарушение гемоглобина, которым страдают миллионы людей во всем мире, при этом наибольшее бремя болезней приходится на страны Африки к югу от Сахары. Ведущими причинами госпитализации и смерти у лиц с серповидно-клеточной анемией являются болезненная ВОЭ (связанная с повреждением тканей из-за снижения снабжения кислородом) и «острый грудной синдром» соответственно. Острый грудной синдром (ОКС) — это форма острого повреждения легких, уникальная для ВСС, которая возникает de novo или во время болезненного ВЭ.

Безопасное и надежное терапевтическое средство, используемое на ранних стадиях болезненной ЭВО (с ОКС или без него), которое восстанавливает поступление кислорода к тканям, потенциально может ослабить повреждение тканей, устранить боль и улучшить результаты лечения пациентов.

NVX-508 представляет собой жидкий фторуглерод, который переносит кислород. Стехиометрически NVX-508 имеет в 200 раз больше кислорода, чем гемоглобин человека. Кислород поглощается NVX-508, когда он циркулирует через альвеолярно-капиллярное русло в легких и высвобождается в кровь и ткани с низким содержанием кислорода. Следовательно, если бы его вводили внутривенно (в/в) и пропускали через легкие пациентов, он поглощал бы кислород, увеличивая концентрацию кислорода в крови дозозависимым образом и высвобождая его в ткани с низким содержанием кислорода.

Активный компонент NVX-508 изначально разрабатывался как контрастное вещество для ультразвуковых исследований. Он был протестирован как таковой на более чем 2200 пациентах, которым его безопасно вводили в виде болюсной инъекции IV. Фармакокинетика NVX-508 у людей демонстрирует двухфазное снижение после внутривенного болюсного введения; за быстрым начальным спадом следует медленная терминальная фаза. Терминальная фаза t1/2 (период полувыведения) составляет 81–99,5 мин для доз 0,15–0,35 мл/кг. NVX-508 не метаболизируется в организме человека, выводится из организма в неизмененном виде при дыхании (выдыхаемом воздухе).

Обоснование изучения NVX-508 при ВСС основано на данных доклинических исследований на мышиной модели ОКС. NVX-508 при использовании в качестве спасательной терапии на модели мышей восстанавливал насыщение кислородом до исходного уровня у мышей, испытывающих гипоксемию, со 100% выживанием. NVX-508 уменьшал застой в легочных сосудах у мышей SCD, страдающих ОКС.

Гипотеза: Внутривенное введение 4 доз NVX-508 до 0,17 мл/кг на дозу в течение 30 минут будет хорошо переноситься.

Экспериментальный план: исследование дозирования у взрослых с диагнозом ВСС (SS, SC, S-бета + талассемия, S-бета-талассемия и SS/S-гемоглобин D (SD) или S в комбинации с другим вариантом гемоглобина), которые находятся в устойчивом состоянии (отсутствие болезненных эпизодов, госпитализаций или переливаний крови в течение предшествующих 4 недель) будут набраны из одного учреждения (Ганский институт клинической генетики, Корле-Бу, Аккра, Гана) для участия в исследовании.

Исследование выполнено по схеме 3+3. Первой группе из 3 субъектов, включенных в исследование, будет введена одна доза (0,05 мл/кг) NVX-508, следующая группа из 3 будет получать две дозы NVX-508 по 0,05 мл/кг, а последующая группа будет быть назначены четыре дозы NVX-508. Будут вводиться более высокие дозы 0,1 мл/кг и 0,17 мл/кг. Повышение дозы внутри пациента не допускается. Каждая доза должна вводиться медленно внутривенно в течение 5-10 минут, а следующая доза вводится не менее чем через 90 минут после прекращения предыдущей инфузии, но не более чем через 120 минут.

В каждой когорте при лечении первого субъекта будет 72-часовой интервал наблюдения, прежде чем следующие два субъекта будут получать лечение в той же дозе.

Процедуры исследования

В исследование будет включено не более 24 взрослых с серповидно-клеточной анемией в возрасте 18 лет и старше.

Скрининг. После информированного согласия потенциальные участники исследования пройдут скрининг, который включает стандартизированный анамнез и физикальное обследование, лабораторные анализы (анализ крови, биохимический анализ сыворотки) и электрокардиограмму (ЭКГ). Приемлемые участники вернутся в течение недели, чтобы быть зачисленными в исследование.

Вмешательство. Участники исследования направляются в назначенный укомплектованный персоналом центр фазы I для введения исследуемого препарата. У них будут базовые оценки (оценка газов артериальной крови, гемоглобин и ЭКГ), сделанные до введения исследуемого препарата. Они будут получать 1, 2 или 4 дозы исследуемого препарата в зависимости. Они будут находиться под постоянным наблюдением медицинского исследовательского персонала и главного исследователя до, во время и в течение 4-часового периода наблюдения после вмешательства, с физическим осмотром, лабораторными исследованиями (полный анализ крови). , биохимический анализ сыворотки, профиль коагуляции и образцы крови, взятые для оценки газов крови и ЭКГ.

Субъекты будут выписаны из центра клинических испытаний после 4-часового периода наблюдения, если у них не было побочных эффектов, требующих дальнейшего клинического лечения. Для каждого субъекта будет предусмотрен период наблюдения в течение одной недели после вмешательства на дозолимитирующую токсичность, в конце которого у них будет контрольный визит.

Последующее наблюдение - через 1 неделю после введения NVX-508 субъекты будут иметь последующий визит в центр клинических испытаний, который включает сбор анамнеза, медицинский осмотр и лабораторные исследования. Если нет нежелательных явлений или проблем, требующих постоянного клинического ухода и наблюдения, субъекты выйдут из исследования после того, как лабораторные и клинические данные визита будут полностью рассмотрены.