Eine Phase-Ib-Studie zu NVX-508 bei Sichelzellanämie

Die Sichelzellenanämie (SCD) ist eine genetische Störung des Hämoglobins, von der weltweit Millionen Menschen betroffen sind, wobei Afrika südlich der Sahara die größte Krankheitslast trägt. Die Hauptursachen für Krankenhausaufenthalte und Todesfälle bei Personen mit Sichelzellenanämie sind schmerzhaftes VOE (verbunden mit Gewebeverletzungen durch verminderte Sauerstoffversorgung) bzw. das „akute Brustsyndrom“. Das akute Thoraxsyndrom (ACS) ist eine Form der akuten Lungenschädigung, die nur bei SCD auftritt und de novo oder im Verlauf einer schmerzhaften VOE auftritt.

Ein sicheres, zuverlässiges Therapeutikum, das frühzeitig im Verlauf einer schmerzhaften VOE (mit oder ohne ACS) eingesetzt wird und die Sauerstoffversorgung des Gewebes wiederherstellt, könnte möglicherweise Gewebeverletzungen abschwächen, Schmerzen lindern und die Behandlungsergebnisse für den Patienten verbessern.

NVX-508 ist ein flüssiger Fluorkohlenwasserstoff, der Sauerstoff transportiert. Stöchiometrisch gesehen hat NVX-508 die 200-fache Sauerstofftransportkapazität von menschlichem Hämoglobin. Sauerstoff wird von NVX-508 aufgenommen, während er durch das Alveolarkapillarbett in der Lunge zirkuliert, und in Blut und Gewebe mit niedrigem Sauerstoffgehalt freigesetzt. Wenn es daher intravenös (IV) verabreicht und durch die Lunge von Patienten geleitet würde, würde es Sauerstoff aufnehmen, die Sauerstoffkonzentration im Blut dosisabhängig erhöhen und ihn an Gewebe mit niedrigem Sauerstoffgehalt abgeben.

Die aktive Komponente von NVX-508 wurde ursprünglich als Ultraschallkontrastmittel entwickelt. Es wurde als solches an über 2200 Patienten getestet, denen es sicher als Bolus-IV-Injektion verabreicht wurde. Die Pharmakokinetik von NVX-508 beim Menschen zeigt einen zweiphasigen Rückgang nach einer intravenösen Bolusdosis; ein schneller anfänglicher Rückgang, gefolgt von einer langsamen Endphase. Die Endphase t1/2 (Halbwertszeit) liegt bei 81–99,5 Minuten für Dosen von 0,15–0,35 ml/kg. NVX-508 wird beim Menschen nicht metabolisiert, sondern unverändert über die Atemluft (Ausatemluft) aus dem Körper ausgeschieden.

Die Begründung für die Untersuchung von NVX-508 bei SCD basiert auf Daten aus präklinischen Studien am Mausmodell von ACS. Wenn NVX-508 als Rettungstherapie im Mausmodell eingesetzt wurde, stellte es bei Mäusen mit Hypoxämie die Sauerstoffsättigung auf den Ausgangswert wieder her und führte zu einer Überlebensrate von 100 %. NVX-508 reduzierte die Lungengefäßverstopfung bei SCD-Mäusen mit ACS.

Hypothese: Die intravenöse Verabreichung von 4 Dosen NVX-508 von bis zu 0,17 ml/kg pro Dosis, infundiert über 30 Minuten, wird gut vertragen.

Experimentelles Design: Dosisabhängige Studie bei Erwachsenen mit SCD-Diagnose (SS, SC, S-Beta + Thalassämie, S-Beta0-Thalassämie und SS/S-Hämoglobin D (SD) oder S in Kombination mit einer anderen Hämoglobinvariante). sich im Steady-State befinden (keine schmerzhafte Episode, Krankenhausaufenthalt oder Bluttransfusion in den letzten 4 Wochen) werden von einer einzigen Institution (Ghana Institute of Clinical Genetics, Korle-Bu, Accra, Ghana) für die Teilnahme an der Studie rekrutiert.

Die Studie hat ein 3+3-Design. Der ersten Kohorte von 3 an der Studie teilnehmenden Probanden soll eine Dosis (0,05 ml/kg) NVX-508 verabreicht werden, die nächste Kohorte von 3 wird mit zwei Dosen NVX-508 zu 0,05 ml/kg behandelt und die nachfolgende Kohorte wird behandelt vier Dosen NVX-508 zugeordnet werden. Es werden höhere Dosen von 0,1 ml/kg und 0,17 ml/kg verabreicht. Eine Dosissteigerung innerhalb des Patienten ist nicht zulässig. Jede Dosis wird als langsamer intravenöser Druck über 5–10 Minuten verabreicht, wobei die nächste Dosis mindestens 90 Minuten nach Beendigung der vorherigen Infusion, jedoch nicht mehr als 120 Minuten später verabreicht wird.

Wenn in jeder Kohorte der erste Proband behandelt wird, erfolgt ein Beobachtungsintervall von 72 Stunden, bevor die nächsten beiden Probanden mit der gleichen Dosis behandelt werden.

Studienabläufe

Für die Studie werden maximal 24 Erwachsene mit Sichelzellenanämie im Alter von 18 Jahren und älter rekrutiert.

Screening – Nach der Einwilligung nach Aufklärung werden potenzielle Studienteilnehmer einem Screening unterzogen, das eine standardisierte Anamnese und körperliche Untersuchung, Labortests (Blutbild, Serumchemie) und ein Elektrokardiogramm (EKG) umfasst. Berechtigte Teilnehmer kehren innerhalb einer Woche zurück, um in die Studie aufgenommen zu werden.

Intervention – Die Studienteilnehmer werden zur Verabreichung des Studienmedikaments in ein ausgewiesenes, mit Personal ausgestattetes Phase-I-Zentrum gehen. Vor der Verabreichung des Studienmedikaments werden Basisuntersuchungen (Arterienblutgasuntersuchung, Hämoglobin und EKG) durchgeführt. Sie erhalten je nach Bedarf 1, 2 oder 4 Dosen des Studienmedikaments. Sie werden vor, während und im 4-stündigen Beobachtungszeitraum nach dem Eingriff kontinuierlich vom medizinischen Forschungspersonal und dem Hauptprüfer überwacht, mit körperlicher Untersuchung, Laboruntersuchungen (vollständiges Blutbild). , Serumchemie, Gerinnungsprofil und Blutproben zur Blutgasanalyse und EKGs.

Die Probanden werden nach dem 4-stündigen Beobachtungszeitraum aus der Einrichtung für klinische Studien entlassen, wenn bei ihnen keine unerwünschten Ereignisse aufgetreten sind, die eine weitere klinische Behandlung erfordern. Nach der Intervention wird es für jeden Probanden einen einwöchigen Beobachtungszeitraum für die dosislimitierende Toxizität geben, an dessen Ende ein Nachuntersuchungsbesuch stattfindet.

Nachuntersuchung – 1 Woche nach der Verabreichung von NVX-508 erhalten die Probanden einen Nachuntersuchungsbesuch in der Einrichtung für klinische Studien, der Anamnese, körperliche Untersuchung und Laboruntersuchungen umfasst. Wenn keine unerwünschten Ereignisse oder Probleme auftreten, die eine weitere klinische Betreuung und Überwachung erfordern, brechen die Probanden die Studie ab, sobald die Labor- und klinischen Daten des Besuchs vollständig überprüft wurden.