Az NVX-508 Ib fázisú vizsgálata sarlósejtes betegségben

A sarlósejtes betegség (SCD) a hemoglobin genetikai rendellenessége, amely világszerte emberek millióit érinti, és a legnagyobb betegségteher a szubszaharai Afrika viseli. A sarlósejtes analízisben szenvedő egyének kórházi kezelésének és halálának vezető okai a fájdalmas VOE (a csökkent oxigénellátásból eredő szövetsérüléssel összefüggésben), illetve az "akut mellkasi szindróma". Az akut mellkasi szindróma (ACS) az akut tüdősérülés egy olyan formája, amely az SCD-re jellemző, de novo vagy fájdalmas VOE során.

Egy biztonságos, megbízható terápia, amelyet a fájdalmas VOE során korai szakaszban alkalmaznak (ACS-sel vagy anélkül), amely helyreállítja a szövetek oxigénellátását, potenciálisan enyhítheti a szöveti sérüléseket, megszüntetheti a fájdalmat és javíthatja a betegek kimenetelét.

Az NVX-508 egy folyékony fluor-szénhidrogén, amely oxigént szállít. Sztöchiometrikusan az NVX-508 oxigénszállító képessége 200-szorosa az emberi hemoglobinnak. Az oxigént az NVX-508 veszi fel, miközben az alveoláris kapilláris ágyon keresztül kering a tüdőben, és a vérben és az alacsony oxigéntartalmú szövetekben szabadul fel. Következésképpen, ha intravénásan (IV) adják be, és a betegek tüdején áthaladva, akkor oxigént vesz fel, dózisfüggő módon növeli a vér oxigénkoncentrációját, és az alacsony oxigéntartalmú szövetekbe bocsátja ki.

Az NVX-508 aktív komponensét eredetileg ultrahangos kontrasztanyagként fejlesztették ki. Mint olyan, több mint 2200 betegen tesztelték, akiknek biztonságosan adták be IV. bolus injekcióként. Az NVX-508 farmakokinetikája emberben kétfázisú csökkenést mutat az iv bolus adag után; gyors kezdeti csökkenés, majd lassú végfázis. A t1/2 terminális fázis (felezési idő) 81-99,5 perc 0,15-0,35 dózisok esetén ml/kg. Az NVX-508 emberben nem metabolizálódik, változatlan formában távozik a szervezetből a leheletben (kilélegzett levegő).

Az NVX-508 SCD vizsgálatának indoklása az ACS egérmodelljében végzett preklinikai vizsgálatok adatain alapul. Az NVX-508 mentőterápiaként használva egérmodellben 100%-os túlélés mellett visszaállította az oxigénszaturációt a kiindulási értékre olyan egereknél, akik hipoxémiát szenvedtek. Az NVX-508 csökkentette a pulmonalis vaszkuláris pangást az ACS-t szenvedő SCD egerekben.

Hipotézis: 4 adag NVX-508 intravénás beadása, adagonként legfeljebb 0,17 ml/ttkg, 30 percen keresztül beadva, jól tolerálható.

Kísérleti terv: Dózistartományos vizsgálat SCD (SS, SC, S-Béta + thalassaemia, S-Beta0 thalassemia és SS/S-Hemoglobin D (SD) vagy S kombinációban egy másik hemoglobinváltozattal) diagnosztizált felnőtteken. egyensúlyi állapotban vannak (nincs fájdalmas epizód, kórházi kezelés vagy vérátömlesztés az előző 4 hétben) egyetlen intézményből (Ghana Institute of Clinical Genetics, Korle-Bu, Accra, Ghána) vesznek részt a vizsgálatban.

A tanulmány 3 + 3 kialakítású. A vizsgálatba bevont első 3 alanyból álló kohorsznak egy adag (0,05 ml/kg) NVX-508-at kell beadni, a következő 3 főből álló csoportot két NVX-508 adaggal kell kezelni 0,05 ml/kg dózisban, majd a következő csoportot négy adag NVX-508-hoz rendelhető. Magasabb, 0,1 ml/kg és 0,17 ml/kg dózisok kerülnek beadásra. A betegen belüli dózisemelés nem megengedett. Minden adagot lassú intravénás benyomásként kell beadni 5-10 percen keresztül, a következő adagot az előző infúzió leállítása után legalább 90 perccel, de legfeljebb 120 perccel később kell beadni.

Minden csoporton belül, amikor az első alanyt kezelik, 72 órás megfigyelési intervallumot kell tartani, mielőtt a következő két alanyt azonos dózissal kezelnék.

Tanulmányi eljárások

Legfeljebb 24, sarlósejtes betegségben szenvedő, 18 éves vagy annál idősebb felnőtt vesz részt a vizsgálatban.

Szűrés – A tájékozott beleegyezés megadása után a potenciális vizsgálati résztvevők szűrésen esnek át, amely standardizált anamnézisből és fizikális vizsgálatból, laborvizsgálatokból (vérkép, szérumkémiai adatok) és elektrokardiogramból (EKG) áll. A jogosult résztvevők egy héten belül visszatérnek, hogy bekerüljenek a vizsgálatba.

Beavatkozás – A vizsgálat résztvevői egy kijelölt, személyzettel ellátott I. fázisú központba mennek a vizsgálati gyógyszer beadására. A vizsgálati gyógyszer beadása előtt kiindulási értékelést végeznek (artériás vérgáz értékelés, hemoglobin és EKG). A vizsgálati gyógyszerből 1, 2 vagy 4 adagot kapnak attól függően, hogy az orvosi kutatószemélyzet és a vizsgálatvezető a beavatkozást megelőzően, közben és az azt követő 4 órás megfigyelési időszakban, fizikális vizsgálattal, laborvizsgálattal (teljes vérkép) folyamatosan ellenőrizni fogják őket. , szérumkémiák, koagulációs profil és vérmintavétel a vérgáz kiértékeléséhez és az EKG-hoz.

Az alanyokat a 4 órás megfigyelési időszak után ki kell bocsátani a klinikai vizsgálati létesítményből, ha nem fordult elő náluk további klinikai kezelést igénylő nemkívánatos esemény. A beavatkozás után egy hét megfigyelési időszak áll rendelkezésre a dóziskorlátozó toxicitás vizsgálatára minden alany esetében, amelynek végén nyomon követési látogatáson vesznek részt.

Nyomon követés – 1 héttel az NVX-508 beadása után az alanyok utóellenőrző látogatáson vesznek részt a klinikai vizsgálati intézményben, amely magában foglalja az előzményeket, a fizikális vizsgálatot és a laborvizsgálatokat. Ha nincs nemkívánatos esemény vagy probléma, amely folyamatos klinikai gondozást és monitorozást igényelne, a vizsgálati alanyok kilépnek a vizsgálatból, miután a látogatás során kapott laboratóriumi és klinikai adatokat teljesen áttekintették.