鎌状赤血球症におけるNVX-508の第Ib相試験

鎌状赤血球症 (SCD) はヘモグロビンの遺伝性疾患であり、世界中で数百万人が罹患しており、サハラ以南のアフリカがこの病気の最大の負担となっています。 鎌状赤血球症患者の入院と死亡の主な原因は、それぞれ痛みを伴うVOE（酸素供給の低下による組織損傷に関連する）と「急性胸部症候群」です。 急性胸部症候群 (ACS) は、新たに発生するか、または痛みを伴う VOE の過程で発生する、SCD に特有の急性肺損傷の一種です。

安全で信頼性の高い治療法は、痛みを伴うVOE（ACSの有無にかかわらず）の初期に導入され、組織への酸素供給を回復し、組織損傷を軽減し、痛みを解消し、患者の転帰を改善する可能性があります。

NVX-508 は酸素を輸送する液体フルオロカーボンです。 化学量論的に、NVX-508 はヒトヘモグロビンの 200 倍の酸素運搬能力を持っています。酸素は肺の肺胞毛細血管床を循環する際に NVX-508 に取り込まれ、酸素含有量の低い血液および組織に放出されます。 したがって、それが静脈内（IV）投与されて患者の肺を通過すると、酸素を取り込み、用量に応じて血中の酸素濃度が増加し、酸素が低い組織に放出されます。

NVX-508 の有効成分は、もともと超音波造影剤として開発されました。 NVX-508 は、ボーラス IV 注射として安全に投与された 2,200 人を超える患者でそのようにテストされています。ヒトにおける NVX-508 の薬物動態は、IV ボーラス投与後に二相性の低下を示します。初期段階では急激な減少が起こり、その後ゆっくりとした終末期が続きます。 終末期 t1/2 (半減期) は、用量 0.15 ～ 0.35 の場合、81 ～ 99.5 分の範囲です。 ml/kg。 NVX-508 は人間の体内では代謝されず、呼気（呼気）中に変化せずに体から除去されます。

SCD に対する NVX-508 の研究の理論的根拠は、ACS のマウス モデルにおける前臨床研究のデータに基づいています。 NVX-508 をマウスモデルでレスキュー療法として使用すると、低酸素血症に陥ったマウスの酸素飽和度がベースラインまで回復し、生存率は 100% でした。 NVX-508 は、ACS を患っている SCD マウスの肺血管のうっ血を軽減しました。

仮説: 1 回あたり最大 0.17 ml/kg の NVX-508 を 4 回静脈内送達し、30 分間かけて注入すると、十分に許容されます。

実験計画: SCD (SS、SC、S-ベータ + サラセミア、S-ベータ 0 サラセミア、および SS/S-ヘモグロビン D (SD) または S と別の変異型ヘモグロビンの組み合わせ) と診断された成人を対象とした用量範囲研究。定常状態にある（過去4週間に痛みの症状、入院、輸血がない）者は、単一の施設（ガーナ臨床遺伝学研究所、ガーナ、アクラ、ガーナ）から研究に参加するために募集される。

この研究には 3 + 3 のデザインがあります。 研究に登録された3人の被験者からなる最初のコホートにはNVX-508を1回投与（0.05mL/kg）し、次の3人コホートには0.05mL/kgのNVX-508を2回投与して治療し、その後のコホートはNVX-508 の 4 回の用量に割り当てられます。 0.1ml/kg および 0.17ml/kg のより高用量が投与されます。患者内での用量漸増は許可されません。 各用量は、5 ～ 10 分間かけてゆっくりと IV プッシュとして投与され、次の用量は前の注入の停止後 90 分以上、120 分以内に投与されます。

各コホート内で、最初の被験者が治療されるとき、次の 2 人の被験者が同じ用量で治療されるまで 72 時間の観察間隔があります。

研究手順

この研究には、鎌状赤血球症を患う18歳以上の成人最大24人が参加する。

スクリーニング - インフォームドコンセントを与えた後、潜在的な研究参加者は、標準化された病歴、身体検査、臨床検査（血球数、血清化学）および心電図（EKG）からなるスクリーニングを受けます。 適格な参加者は、研究に登録するために 1 週​​間以内に戻ってきます。

介入 - 研究参加者は、治験薬の投与のために指定されたスタッフのいる第 I 相センターに行きます。 研究薬の投与前にベースライン評価（動脈血ガス評価、ヘモグロビンおよび心電図）が行われます。 彼らは、状況に応じて治験薬を1、2、または4回投与されます。介入前、介入中、介入後の4時間の観察期間中、医学研究スタッフおよび主任研究者によって継続的にモニタリングされ、身体検査、検査室（全血球計算）が行われます。 、血清化学、凝固プロファイル、血液ガス評価と心電図のために採取された血液サンプル。

さらなる臨床管理を必要とする有害事象が発生しなかった場合、被験者は4時間の観察期間後に臨床試験施設から退院します。 各被験者の用量制限毒性について介入後 1 週間の観察期間が設けられ、その終了後にフォローアップ訪問が行われます。

フォローアップ - NVX-508の投与から1週間後、被験者は病歴、身体検査、検査などを含む臨床試験施設でのフォローアップ訪問を受けます。 継続的な臨床ケアとモニタリングを必要とする有害事象や問題がない場合、被験者は検査室と訪問からの臨床データが完全に確認された時点で研究を終了します。