Une étude de phase Ib du NVX-508 dans la drépanocytose

La drépanocytose (SCD) est une maladie génétique de l'hémoglobine qui affecte des millions de personnes dans le monde, l'Afrique subsaharienne portant le plus lourd fardeau de la maladie. Les principales causes d'hospitalisation et de décès chez les personnes atteintes de drépanocytose sont respectivement les VOE douloureuses (associées à des lésions tissulaires dues à un apport réduit en oxygène) et le "syndrome thoracique aigu". Le syndrome thoracique aigu (SCA) est une forme de lésion pulmonaire aiguë unique au SCD qui survient de novo ou au cours d'un VOE douloureux.

Une thérapeutique sûre et fiable déployée tôt au cours d'un VOE douloureux (avec ou sans SCA) qui restaure l'apport d'oxygène aux tissus, pourrait potentiellement atténuer les lésions tissulaires, résoudre la douleur et améliorer les résultats pour les patients.

Le NVX-508 est un fluorocarbure liquide qui transporte l'oxygène. Stœchiométriquement, le NVX-508 a 200 fois la capacité de transport d'oxygène de l'hémoglobine humaine. L'oxygène est absorbé par le NVX-508 lorsqu'il circule à travers le lit capillaire alvéolaire dans les poumons et est libéré dans le sang et les tissus à faible teneur en oxygène. Par conséquent, s'il était administré par voie intraveineuse (IV) et traversait les poumons des patients, il absorberait de l'oxygène, augmenterait la concentration d'oxygène dans le sang de manière dose-dépendante et le libérerait dans les tissus à faible teneur en oxygène.

Le composant actif du NVX-508 a été développé à l'origine comme agent de contraste ultrasonore. Il a été testé en tant que tel chez plus de 2 200 patients auxquels il a été administré en toute sécurité sous forme d'injection bolus IV. La pharmacocinétique du NVX-508 chez l'homme présente un déclin biphasique après une dose bolus iv ; un déclin initial rapide suivi d'une phase terminale lente. La phase terminale t1/2 (demi-vie) varie de 81 à 99,5 min pour des doses de 0,15 à 0,35 ml/kg. Le NVX-508 n'est pas métabolisé chez l'homme, il est éliminé de l'organisme tel quel dans la respiration (air expiré).

La justification de l'étude de NVX-508 pour le SCD est basée sur les données d'études précliniques dans le modèle murin de l'ACS. NVX-508, lorsqu'il est utilisé comme traitement de secours dans le modèle de souris, a restauré la saturation en oxygène à la ligne de base chez les souris souffrant d'hypoxémie, avec 100 % de survie. Le NVX-508 a réduit la congestion vasculaire pulmonaire chez les souris SCD souffrant de SCA.

Hypothèse : L'administration intraveineuse de 4 doses de NVX-508 jusqu'à 0,17 ml/kg par dose, perfusées pendant 30 minutes, sera bien tolérée.

Conception expérimentale : étude de détermination de la dose chez des adultes ayant reçu un diagnostic de SCD (SS, SC, S-Beta + thalassémie, S-Beta0 thalassémie et SS/S-hémoglobine D (SD) ou S en association avec une autre variante de l'hémoglobine) , qui sont dans un état stable (pas d'épisode douloureux, d'hospitalisation ou de transfusion sanguine au cours des 4 semaines précédentes) seront recrutés dans une seule institution (Ghana Institute of Clinical Genetics, Korle-Bu, Accra, Ghana) pour participer à l'étude.

L'étude a un plan 3 + 3. La première cohorte de 3 sujets inscrits à l'étude recevra une dose (0,05 ml/kg) de NVX-508, la prochaine cohorte de 3 sera traitée avec deux doses de NVX-508 à 0,05 ml/kg et la cohorte suivante recevra être attribué à quatre doses de NVX-508. Des doses plus élevées de 0,1 ml/kg et 0,17 ml/kg seront administrées. L'escalade de dose intra-patient ne sera pas autorisée. Chaque dose doit être administrée sous forme de poussée IV lente sur 5 à 10 minutes, la dose suivante étant administrée pas moins de 90 minutes après l'arrêt de la perfusion précédente, mais pas plus de 120 minutes plus tard.

Au sein de chaque cohorte, lorsque le premier sujet est traité, il y aura un intervalle d'observation de 72 heures avant que les deux sujets suivants ne soient traités à la même dose.

Procédures d'étude

Un maximum de 24 adultes atteints de drépanocytose âgés de 18 ans et plus seront recrutés dans l'étude.

Dépistage - Après avoir donné leur consentement éclairé, les participants potentiels à l'étude subiront un dépistage qui comprend une anamnèse et un examen physique standardisés, des tests de laboratoire (numération sanguine, chimie sérique) et un électrocardiogramme (ECG). Les participants éligibles reviendront dans la semaine pour être inscrits à l'étude.

Intervention - Les participants à l'étude se rendront dans un centre de phase I doté de personnel désigné pour l'administration du médicament à l'étude. Ils subiront des évaluations de base (évaluation des gaz du sang artériel, hémoglobine et électrocardiogramme) avant l'administration du médicament à l'étude. Ils recevront 1, 2 ou 4 doses du médicament à l'étude selon Ils seront surveillés en permanence par le personnel de recherche médicale et l'investigateur principal avant, pendant et dans la période d'observation de 4 heures après l'intervention, avec examen physique, analyses de laboratoire (numération sanguine complète , la chimie du sérum, le profil de coagulation et les échantillons de sang prélevés pour l'évaluation des gaz du sang et les électrocardiogrammes.

Les sujets quitteront l'établissement d'essais cliniques après la période d'observation de 4 heures s'ils n'ont eu aucun événement indésirable nécessitant une prise en charge clinique supplémentaire. Il y aura une période d'observation post-intervention d'une semaine pour la toxicité dose-limitante pour chaque sujet, à la fin de laquelle ils auront une visite de suivi.

Suivi - 1 semaine après l'administration de NVX-508, les sujets auront une visite de suivi à l'installation d'essai clinique qui comprend l'historique, l'examen physique et les laboratoires. S'il n'y a pas d'événements indésirables ou de problèmes nécessitant des soins et une surveillance cliniques continus, les sujets quitteront l'étude une fois que les données de laboratoire et cliniques de la visite auront été complètement examinées.