Um estudo de fase Ib de NVX-508 na doença falciforme

A doença falciforme (SCD) é um distúrbio genético da hemoglobina que afeta milhões de indivíduos em todo o mundo, com a África subsaariana carregando o maior fardo da doença. As principais causas de hospitalização e morte em indivíduos com doença falciforme são VOE dolorosa (associada a lesão tecidual por redução do suprimento de oxigênio) e "síndrome torácica aguda", respectivamente. A síndrome torácica aguda (SCA) é uma forma de lesão pulmonar aguda exclusiva da MSC que surge de novo ou durante o curso de VOE dolorosa.

Uma terapêutica segura e confiável implantada no início do curso de VOE doloroso (com ou sem SCA) que restaura o suprimento de oxigênio aos tecidos, poderia potencialmente atenuar a lesão tecidual, resolver a dor e melhorar os resultados do paciente.

NVX-508 é um fluorocarbono líquido que transporta oxigênio. Estequiometricamente, o NVX-508 tem 200 vezes a capacidade de transporte de oxigênio da hemoglobina humana. O oxigênio é absorvido pelo NVX-508 à medida que circula pelo leito capilar alveolar nos pulmões e é liberado no sangue e nos tecidos com baixo teor de oxigênio. Consequentemente, se fosse administrado por via intravenosa (IV) e passado pelos pulmões dos pacientes, ele captaria oxigênio, aumentando a concentração de oxigênio no sangue de maneira dose-dependente e liberando-o para os tecidos com pouco oxigênio.

O componente ativo do NVX-508 foi originalmente desenvolvido como um agente de contraste para ultrassom. Ele foi testado como tal em mais de 2.200 pacientes aos quais foi administrado com segurança como uma injeção em bolus IV. A farmacocinética do NVX-508 em humanos exibe um declínio bifásico após uma dose em bolus iv; um declínio inicial rápido seguido por uma fase terminal lenta. A fase terminal t1/2 (meia-vida) varia de 81-99,5 min para doses de 0,15-0,35 ml/kg. O NVX-508 não é metabolizado em humanos, é removido do corpo inalterado na respiração (ar expirado).

A justificativa para estudar NVX-508 para SCD é baseada em dados de estudos pré-clínicos no modelo de camundongo de ACS. O NVX-508, quando usado como terapia de resgate no modelo de camundongo, restaurou a saturação de oxigênio à linha de base em camundongos com hipoxemia, com 100% de sobrevivência. O NVX-508 reduziu a congestão vascular pulmonar em camundongos SCD com SCA.

Hipótese: A administração intravenosa de 4 doses de NVX-508 de até 0,17 ml/kg por dose, infundidas em 30 minutos, será bem tolerada.

Desenho experimental: Estudo de variação de dose em adultos com diagnóstico de SCD (SS, SC, S-Beta + talassemia, S-Beta0 talassemia e SS/S-Hemoglobina D (SD) ou S em combinação com outra variante de hemoglobina), que estão em estado estável (sem episódio doloroso, hospitalização ou transfusão de sangue nas 4 semanas anteriores) serão recrutados de uma única instituição (Instituto de Genética Clínica de Gana, Korle-Bu, Accra, Gana) para participar do estudo.

O estudo tem um design 3 + 3. A primeira coorte de 3 indivíduos inscritos no estudo deve receber uma dose (0,05 mL/kg) de NVX-508, a próxima coorte de 3 será tratada com duas doses de NVX-508 a 0,05 mL/kg e a coorte subsequente será ser atribuído a quatro doses de NVX-508. Doses mais altas de 0,1ml/kg e 0,17ml/kg serão administradas. O escalonamento da dose intrapaciente não será permitido. Cada dose deve ser administrada como injeção intravenosa lenta durante 5-10 minutos, com a próxima dose administrada não menos que 90 minutos após o término da infusão anterior, mas não mais que 120 minutos depois.

Dentro de cada coorte, quando o primeiro indivíduo for tratado, haverá um intervalo de observação de 72 horas antes que os próximos dois indivíduos sejam tratados na mesma dose.

Procedimentos de estudo

Um máximo de 24 adultos com doença falciforme com idade igual ou superior a 18 anos serão recrutados para o estudo.

Triagem - Depois de dar o consentimento informado, os potenciais participantes do estudo passarão por uma triagem que inclui uma história padronizada e exame físico, exames laboratoriais (hemogramas, químicas séricas) e eletrocardiograma (ECG). Os participantes elegíveis retornarão dentro de uma semana para serem incluídos no estudo.

Intervenção - Os participantes do estudo irão para um centro de fase I com pessoal designado para administração do medicamento do estudo. Eles terão avaliações iniciais (avaliação de gases sanguíneos arteriais, hemoglobina e EKG) feitas antes da administração do medicamento do estudo. Eles receberão 1, 2 ou 4 doses do medicamento do estudo dependendo Eles serão monitorados continuamente pela equipe de pesquisa médica e pelo investigador principal antes, durante e no período de observação de 4 horas após a intervenção, com exame físico, laboratórios (hemograma completo , química sérica, perfil de coagulação e amostras de sangue coletadas para avaliação de gases sanguíneos e eletrocardiogramas.

Os indivíduos receberão alta das instalações de ensaios clínicos após o período de observação de 4 horas se não tiverem eventos adversos que requeiram tratamento clínico adicional. Haverá um período de observação pós-intervenção de uma semana para toxicidade de limitação de dose para cada indivíduo, ao final do qual eles terão uma visita de acompanhamento.

Acompanhamento - 1 semana após a administração do NVX-508, os indivíduos farão uma visita de acompanhamento nas instalações do estudo clínico, que inclui histórico, exame físico e laboratórios. Se não houver eventos adversos ou problemas que exijam cuidados e monitoramento clínicos contínuos, os participantes sairão do estudo assim que os dados laboratoriais e clínicos da visita forem completamente revisados.