Een fase Ib-studie van NVX-508 bij sikkelcelziekte

Sikkelcelziekte (SCD) is een genetische aandoening van hemoglobine die wereldwijd miljoenen mensen treft, waarbij Afrika bezuiden de Sahara de grootste ziektelast draagt. De belangrijkste oorzaken van ziekenhuisopname en overlijden bij personen met sikkelcelziekte zijn respectievelijk pijnlijke VOE (geassocieerd met weefselbeschadiging door verminderde zuurstoftoevoer) en "acuut borstsyndroom". Acuut chest syndroom (ACS) is een vorm van acuut longletsel die uniek is voor SCD en die de novo of tijdens pijnlijke VOE ontstaat.

Een veilige, betrouwbare therapie die vroeg in het verloop van pijnlijke VOE (met of zonder ACS) wordt ingezet en die de zuurstoftoevoer naar weefsels herstelt, kan mogelijk weefselbeschadiging verminderen, pijn oplossen en de patiëntresultaten verbeteren.

NVX-508 is een vloeibare fluorkoolstof die zuurstof transporteert. Stoichiometrisch gezien heeft NVX-508 200 keer de zuurstoftransportcapaciteit van menselijk hemoglobine. Zuurstof wordt opgenomen door NVX-508 terwijl het door het alveolaire capillaire bed in de longen circuleert en wordt vrijgegeven in bloed en weefsels met een laag zuurstofgehalte. Bijgevolg zou het, als het intraveneus (IV) zou worden toegediend en door de longen van patiënten zou gaan, zuurstof opnemen, de zuurstofconcentratie in het bloed op een dosisafhankelijke manier verhogen en het afgeven aan weefsels met een laag zuurstofgehalte.

Het actieve bestanddeel van NVX-508 is oorspronkelijk ontwikkeld als ultrasoon contrastmiddel. Het is als zodanig getest bij meer dan 2200 patiënten aan wie het veilig werd toegediend als een intraveneuze bolusinjectie. De farmacokinetiek van NVX-508 bij mensen vertoont een bifasische achteruitgang na een intraveneuze bolusdosis; een snelle initiële achteruitgang gevolgd door een langzame terminale fase. De terminale fase t1/2 (halfwaardetijd) varieert van 81-99,5 min voor doses van 0,15-0,35 min. ml/kg. NVX-508 wordt niet gemetaboliseerd bij mensen, het wordt onveranderd uit het lichaam verwijderd in de adem (uitgeademde lucht).

De grondgedachte voor het bestuderen van NVX-508 voor SCD is gebaseerd op gegevens van preklinische studies in het muismodel van ACS. NVX-508 herstelde bij gebruik als reddingstherapie in het muismodel de zuurstofverzadiging tot de uitgangswaarde bij muizen met hypoxemie, met 100% overleving. NVX-508 verminderde pulmonale vasculaire congestie bij SCD-muizen met ACS.

Hypothese: Intraveneuze toediening van 4 doses NVX-508 van maximaal 0,17 ml/kg per dosis, geïnfundeerd gedurende 30 minuten, wordt goed verdragen.

Experimentele opzet: dosisbereikonderzoek bij volwassenen met de diagnose SCD (SS, SC, S-Beta + thalassemie, S-Beta0-thalassemie en SS/S-hemoglobine D (SD) of S in combinatie met een andere variant hemoglobine), die zich in een stabiele toestand bevinden (geen pijnlijke episode, ziekenhuisopname of bloedtransfusie in de voorgaande 4 weken) zullen worden gerekruteerd uit een enkele instelling (Ghana Institute of Clinical Genetics, Korle-Bu, Accra, Ghana) om deel te nemen aan het onderzoek.

De studie heeft een 3 + 3 opzet. Het eerste cohort van 3 proefpersonen die deelnemen aan het onderzoek krijgt één dosis (0,05 ml/kg) NVX-508 toegediend, het volgende cohort van 3 wordt behandeld met twee doses NVX-508 van 0,05 ml/kg en het volgende cohort krijgt worden toegewezen aan vier doses NVX-508. Er zullen hogere doses van 0,1 ml/kg en 0,17 ml/kg worden toegediend. Intra-patiënt dosisescalatie is niet toegestaan. Elke dosis wordt toegediend als langzame IV-push gedurende 5-10 minuten, waarbij de volgende dosis niet minder dan 90 minuten na stopzetting van de voorgaande infusie wordt toegediend, maar niet meer dan 120 minuten later.

Wanneer binnen elk cohort de eerste proefpersoon wordt behandeld, is er een observatie-interval van 72 uur voordat de volgende twee proefpersonen met dezelfde dosis worden behandeld.

Studie Procedures

Er zullen maximaal 24 volwassenen met sikkelcelziekte van 18 jaar en ouder worden gerekruteerd voor het onderzoek.

Screening - Na het geven van geïnformeerde toestemming zullen potentiële studiedeelnemers een screening ondergaan die een gestandaardiseerde anamnese en lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests (bloedtellingen, serumchemie) en elektrocardiogram (ECG) omvat. In aanmerking komende deelnemers komen binnen een week terug om te worden ingeschreven voor het onderzoek.

Interventie - Studiedeelnemers gaan naar een aangewezen bemand fase I-centrum voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Ze zullen basislijnevaluaties (arteriële bloedgasevaluatie, hemoglobine en ECG) laten uitvoeren voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Ze zullen 1, 2 of 4 doses van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen, afhankelijk van Ze zullen continu worden gecontroleerd door medisch onderzoekspersoneel en de hoofdonderzoeker voorafgaand aan, tijdens en in de observatieperiode van 4 uur na de interventie, met lichamelijk onderzoek, labo's (volledige bloedtellingen , serumchemie, stollingsprofiel en bloedmonsters genomen voor bloedgasevaluatie en ECG's.

Proefpersonen worden na de observatieperiode van 4 uur uit de klinische onderzoeksfaciliteit ontslagen als ze geen bijwerkingen hebben gehad die verdere klinische behandeling vereisen. Er zal een observatieperiode van een week na de interventie zijn voor dosisbeperkende toxiciteit voor elke proefpersoon, aan het einde waarvan ze een vervolgbezoek zullen hebben.

Follow-up - 1 week na toediening van NVX-508 krijgen proefpersonen een follow-upbezoek in de klinische onderzoeksfaciliteit, inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoria. Als er geen bijwerkingen of problemen zijn die voortdurende klinische zorg en monitoring vereisen, verlaten proefpersonen het onderzoek zodra het laboratorium en de klinische gegevens van het bezoek volledig zijn beoordeeld.