GSDV用丙戊酸钠
探索丙戊酸钠治疗成年麦卡德尔病（糖原贮积症 V 型，GSDV）的 II 期试验性研究
McArdle 病是一种代谢性肌病，其特征是骨骼肌中缺乏糖原磷酸化酶。 丙戊酸钠是一组被称为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的药物的一部分，它对染色质有直接影响。 最近在 McArdle 病动物模型中进行的一项药物试验表明，丙戊酸钠可刺激骨骼肌中缺失酶的不同亚型的表达。
自 2015 年 1 月以来，已在伦敦（英国）和哥本哈根（丹麦）开展了丙戊酸钠在 McArdle 病患者中的安全性和可行性研究。 参与者将接受 20mg/Kg/天的丙戊酸钠，持续 6 个月。 主要结果指标是通过自行车测功法评估的运动表现。 将进行治疗前和治疗后骨骼肌活检以评估糖原磷酸化酶。 连同血液分析以确保安全。 将进行额外的功能锻炼测试。
研究概览
详细说明
McArdle 病（Glycogen storage disease type V，GSDV）是一种遗传性骨骼肌代谢障碍。 由于先天性缺乏糖原代谢所必需的肌糖原磷酸化酶，受影响的患者无法进行剧烈运动。 这种酶缺乏会导致无法调动肌肉中储存的肌糖原，而肌糖原是剧烈运动所需的能量。 在受影响的人中，疲劳和抽筋的症状会在开始任何活动后的几分钟内出现，并且在剧烈活动（例如举重或上山）期间，如果在严重抽筋的情况下继续活动，则会发生挛缩，从而导致肌肉损伤（横纹肌溶解）、肌红蛋白尿（深棕色/黑色尿液变色），严重时会出现急性肾功能衰竭。
目前除有氧运动外，尚无令人满意的治疗推荐。 虽然大多数 McArdle 病患者完全没有骨骼肌磷酸化酶，但有一小部分患者具有剪接位点突变，能够产生非常少量 (1-2%) 的功能性酶。 这些人的表型较轻，症状较轻，功能锻炼评估表明，他们的运动能力优于典型的患者。 这些非典型个体的研究结果表明，潜在的治疗药物可能只需要产生非常少量的酶即可显着改善功能。 此外，找到一种治疗剂来“开启”胎儿同工酶的表达可能是一种潜在的治疗策略。 一些动物研究证据表明，丙戊酸钠可以“开启”胎儿磷酸化酶同工酶。 目前建议对在英国招募的 8 名参与者和在丹麦招募的 7 名参与者进行可行性研究。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 男性受试者和绝经后或不育女性
- 被诊断患有 GSDV 且年满 18 岁
- 筛选访视时血清肉碱水平和酰基肉碱血液概况正常
排除标准：
- 18岁以下的儿童
- 64岁以上的人
- 有生育潜力的女性
- 糖尿病患者
- 炎症性疾病，尤其是系统性红斑狼疮。
- 既往对丙戊酸钠及其赋形剂敏感/过敏史
- 在筛选前的最后 12 个月内接受丙戊酸钠治疗癫痫或精神疾病的患者
- 既往有肝病或有影响一级亲属的严重肝病家族史的患者。 肝脏疾病将由异常的肝活检来定义。 GSDV 患者可能会升高来自肌肉的血清转氨酶，但可能导致血清肝功能检测异常，这不会成为排除的理由。
- 患者开了其他抗惊厥药物或已知会与丙戊酸钠相互作用的任何其他药物（见第 9.3 节）。
- 对会阻止肌肉活检的局部麻醉剂敏感的患者。
- 患有任何会妨碍运动评估的并存疾病或残疾的受试者，例如严重不稳定/未经治疗的缺血性心脏病、下肢残疾（例如严重肌肉无力且肌肉强度在任何骨盆带肌肉中评估为低于 MRC 等级 3）。
- 在完全康复之前，由于下肢骨折而无法运动将是一个排除标准。
- 已知患有卟啉症的患者或患有卟啉症的受影响的一级亲属将被排除在研究之外。
- 已知患有线粒体疾病或有一级亲属患有线粒体疾病的患者。
- 有异常酰基肉碱谱或低血清肉碱水平病史的患者
- 不愿采取避孕措施的男性参与者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：丙戊酸钠
受试者将接受丙戊酸钠改良释放 20mg/kg/天（最大剂量 2.0g/天），每天口服一次，持续六个月。
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受试者将接受丙戊酸钠改良释放 20mg/kg/天（最大剂量 2.0g/天），每天口服一次，持续六个月。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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VO2peak 的变化
大体时间：第 1 周、第 16 周和第 28 周
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在 15 分钟恒定负载循环后，在循环测力计上执行 +- 15 分钟增量循环测试后，将在峰值工作负荷下测量有氧功率。
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第 1 周、第 16 周和第 28 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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存在磷酸化酶阳性纤维
大体时间：第 0 周和第 28 周
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将评估治疗前和治疗后肌肉活检的磷酸化酶活性
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第 0 周和第 28 周
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总步行距离的变化
大体时间：第 1 周、第 16 周和第 28 周
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总步行距离将通过 12 分钟步行测试（走廊）来衡量。
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第 1 周、第 16 周和第 28 周
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血乳酸对运动的反应
大体时间：第 1 周、第 16 周和第 28 周
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将在休息时、非缺血性前臂运动测试期间（运动后 0、2 和 5 分钟）和循环测试期间（运动期间和力竭时 5、10 和 15 分钟）测量乳酸。
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第 1 周、第 16 周和第 28 周
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通过血液检查和自我报告的不良事件评估丙戊酸钠的安全性
大体时间：在试验期间和第 3 次就诊后的 3 个月内（+- 第 40 周）
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在试验期间和第 3 次就诊后的 3 个月内（+- 第 40 周）
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不良事件记录
大体时间：第 4 周、第 8 周、第 16 周、第 20 周、第 24 周、第 28 周、+- 第 40 周
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在每次研究访问、每月电话和症状日记期间进行评估
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第 4 周、第 8 周、第 16 周、第 20 周、第 24 周、第 28 周、+- 第 40 周
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生活质量
大体时间：第 1 周、第 16 周和第 28 周
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SF36问卷总分
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第 1 周、第 16 周和第 28 周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Ros Quinlivan, FRCPCH, MD、University College, London
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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丙戊酸钠的临床试验
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