Valproato de sodio para GSDV
Un estudio piloto de fase II para explorar el tratamiento con valproato de sodio en adultos con enfermedad de McArdle (trastorno de almacenamiento de glucógeno tipo V, GSDV)
La enfermedad de McArdle es una miopatía metabólica caracterizada por la ausencia de glucógeno fosforilasa en el músculo esquelético. El valproato de sodio forma parte de un grupo de fármacos conocidos como inhibidores de la histona desacetilasa, que tienen un efecto directo sobre la cromatina. Recientemente, una prueba de drogas en un modelo animal de la enfermedad de McArdle mostró que el valproato de sodio estimuló la expresión de una isoforma diferente de la enzima faltante en el músculo esquelético.
Desde enero de 2015 se ha llevado a cabo en Londres (Reino Unido) y Copenhague (DK) un estudio de seguridad y viabilidad del valproato de sodio en personas con enfermedad de McArdle. Los participantes recibirán 20 mg/Kg/día de valproato de sodio durante 6 meses. La medida de resultado primaria es el rendimiento del ejercicio evaluado por cicloergometría. Se realizarán biopsias del músculo esquelético antes y después del tratamiento para evaluar la glucógeno fosforilasa. Junto con análisis de sangre por seguridad. Se realizarán pruebas adicionales de ejercicio funcional.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La enfermedad de McArdle (enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo V, GSDV) es un trastorno metabólico hereditario del músculo esquelético. Los pacientes afectados no pueden realizar ejercicio extenuante debido a una ausencia congénita de la enzima glucógeno fosforilasa muscular, esencial para el metabolismo del glucógeno. Esta deficiencia enzimática da como resultado la incapacidad de movilizar las reservas de glucógeno muscular del músculo, necesarias para obtener energía durante el ejercicio extenuante. En las personas afectadas, los síntomas de fatiga y calambres ocurren a los pocos minutos de iniciar cualquier actividad y durante actividades extenuantes, como levantar objetos pesados o caminar cuesta arriba, si la actividad continúa a pesar de los calambres intensos, se produce una contractura que provoca daño muscular (rabdomiolisis), mioglobinuria ( coloración marrón oscuro/negra de la orina) y, cuando es grave, insuficiencia renal aguda.
Actualmente no se puede recomendar ningún tratamiento satisfactorio que no sea el ejercicio aeróbico. Aunque la mayoría de las personas con la enfermedad de McArdle tienen una ausencia total de fosforilasa del músculo esquelético, hay una pequeña minoría de pacientes que poseen mutaciones en el sitio de empalme que permiten la producción de cantidades muy pequeñas (1-2 %) de enzima funcional. Estas personas tienen un fenotipo más leve con síntomas menos graves, y las evaluaciones de ejercicio funcional han demostrado una mejor capacidad de ejercicio que los pacientes típicos con la afección. Los hallazgos de estos individuos atípicos sugieren que los posibles agentes terapéuticos podrían necesitar producir cantidades muy pequeñas de enzima para una mejora funcional significativa. Además, encontrar un agente terapéutico para "activar" la expresión de la isoenzima fetal puede ser una posible estrategia terapéutica. Hay algunas pruebas de estudios en animales que sugieren que el valproato de sodio puede "activar" la isoenzima fosforilasa fetal. El actual propone realizar un estudio de viabilidad de 8 participantes reclutados en el Reino Unido y 7 en Dinamarca.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Copenhagen, Dinamarca
- Rigshospitalet
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London, Reino Unido, WC1N 3BG
- MRC Centre for Neuromuscular Diseases
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Sujetos masculinos y mujeres posmenopáusicas o infértiles
- Diagnosticado con GSDV y mayores de 18 años
- Nivel de carnitina sérica normal y perfil sanguíneo de acilcarnitina en la visita de selección
Criterio de exclusión:
- Niños menores de 18 años
- Personas mayores de 64 años
- Mujeres en edad fértil
- Pacientes con Diabetes
- Trastornos inflamatorios especialmente lupus eritematoso sistémico.
- Historia previa de sensibilidad/alergia al valproato de sodio y sus excipientes
- Pacientes tratados con valproato de sodio para la epilepsia o un trastorno psiquiátrico en los últimos 12 meses antes de la selección
- Pacientes con enfermedad hepática preexistente o antecedentes familiares de enfermedad hepática grave que afecte a un familiar de primer grado. La enfermedad hepática se definirá por una biopsia hepática anormal. Los pacientes con GSDV pueden tener transaminasas séricas elevadas que se originan en el músculo pero que pueden causar pruebas de función hepática anormales medidas en suero, esto no será motivo de exclusión.
- A los pacientes se les prescribió otro medicamento anticonvulsivo o cualquier otro medicamento que se sepa que interactúa con el valproato de sodio (ver sección 9.3).
- Pacientes sensibles a los anestésicos locales que impedirían la biopsia muscular.
- Sujetos con cualquier enfermedad o discapacidad comórbida que impida una evaluación del ejercicio, como cardiopatía isquémica grave inestable/no tratada, discapacidad de las extremidades inferiores, como debilidad muscular grave con fuerza muscular evaluada como peor que la escala 3 del MRC en cualquier músculo de la cintura pélvica.
- La imposibilidad de realizar ejercicio por una fractura de miembro inferior sería un criterio de exclusión hasta la recuperación completa de la lesión.
- Los pacientes que se sabe que tienen porfiria o un familiar de primer grado afectado por porfiria serán excluidos del estudio.
- Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o en los que exista un familiar de primer grado con enfermedad mitocondrial.
- Pacientes con antecedentes de perfil anormal de acil carnitina o nivel bajo de carnitina sérica
- Participantes masculinos que no desean usar métodos anticonceptivos
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Valproato de sodio
Los sujetos recibirán 20 mg/kg/día de valproato de sodio de liberación modificada (dosis máxima de 2,0 g/día) administrados por vía oral una vez al día durante seis meses.
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Los sujetos recibirán 20 mg/kg/día de valproato de sodio de liberación modificada (dosis máxima de 2,0 g/día) administrados por vía oral una vez al día durante seis meses.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el pico de VO2
Periodo de tiempo: Semana 1, Semana 16 y Semana 28
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La potencia aeróbica se medirá en la carga de trabajo máxima después de una prueba de ciclo incremental de +- 15 minutos realizada en un cicloergómetro después de 15 minutos de ciclismo de carga constante.
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Semana 1, Semana 16 y Semana 28
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Presencia de fibras fosforilasa positivas
Periodo de tiempo: Semana 0 y Semana 28
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Se evaluarán las biopsias musculares previas y posteriores al tratamiento para determinar la actividad de la enzima fosforilasa.
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Semana 0 y Semana 28
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Cambio en la distancia total recorrida
Periodo de tiempo: Semana 1, Semana 16 y Semana 28
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La distancia total caminada se medirá mediante la prueba de caminata de 12 minutos (corredor).
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Semana 1, Semana 16 y Semana 28
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Respuestas del lactato sanguíneo al ejercicio
Periodo de tiempo: Semana 1, Semana 16 y Semana 28
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El lactato se medirá en reposo, durante una prueba de ejercicio de antebrazo no isquémico (0, 2 y 5 minutos después del ejercicio) y durante una prueba de ciclismo (5, 10 y 15 minutos durante el ejercicio y el agotamiento).
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Semana 1, Semana 16 y Semana 28
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Seguridad del valproato de sodio evaluada mediante análisis de sangre y eventos adversos autoinformados
Periodo de tiempo: Durante la duración del ensayo y dentro de los 3 meses posteriores a la Visita 3 (+- Semana 40)
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Durante la duración del ensayo y dentro de los 3 meses posteriores a la Visita 3 (+- Semana 40)
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Registro de eventos adversos
Periodo de tiempo: Semana 4, Semana 8, Semana 16, Semana 20, Semana 24, Semana 28, +- Semana 40
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Evaluado durante cada visita del estudio, llamadas telefónicas mensuales y diario de síntomas
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Semana 4, Semana 8, Semana 16, Semana 20, Semana 24, Semana 28, +- Semana 40
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Calidad de vida
Periodo de tiempo: Semana 1, Semana 16 y Semana 28
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Puntuación total en el cuestionario SF36
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Semana 1, Semana 16 y Semana 28
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Ros Quinlivan, FRCPCH, MD, University College, London
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Metabolismo de carbohidratos, errores congénitos
- Metabolismo, errores congénitos
- Enfermedad
- Enfermedad por almacenamiento de glucógeno
- Enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo V
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Depresores del sistema nervioso central
- Inhibidores de enzimas
- Agentes tranquilizantes
- Drogas psicotropicas
- Agentes GABA
- Anticonvulsivos
- Agentes antimaníacos
- Ácido valproico
Otros números de identificación del estudio
- 11/0090
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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