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Valproate de sodium pour GSDV

2 février 2018 mis à jour par: University College, London

Une étude pilote de phase II pour explorer le traitement par le valproate de sodium chez les adultes atteints de la maladie de McArdle (trouble du stockage du glycogène de type V, GSDV)

La maladie de McArdle est une myopathie métabolique caractérisée par l'absence de glycogène phosphorylase dans le muscle squelettique. Le valproate de sodium fait partie d'un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de l'histone désacétylase, qui ont un effet direct sur la chromatine. Récemment, un essai clinique sur un modèle animal de la maladie de McArdle a montré que le valproate de sodium stimulait l'expression d'une isoforme différente de l'enzyme manquante dans le muscle squelettique.

Une étude de sécurité et de faisabilité du valproate de sodium chez les personnes atteintes de la maladie de McArdle est menée à Londres (Royaume-Uni) et à Copenhague (DK) depuis janvier 2015. Les participants recevront 20mg/Kg/jour de valproate de sodium pendant 6 mois. Le critère de jugement principal est la performance physique évaluée par ergométrie cycliste. Des biopsies du muscle squelettique avant et après le traitement seront effectuées pour évaluer la glycogène phosphorylase. Avec des analyses de sang pour la sécurité. Des tests d'effort fonctionnels supplémentaires seront effectués.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La maladie de McArdle (maladie de stockage du glycogène de type V, GSDV) est un trouble métabolique héréditaire du muscle squelettique. Les patients affectés sont incapables d'effectuer des exercices intenses en raison d'une absence congénitale de l'enzyme glycogène phosphorylase musculaire, essentielle au métabolisme du glycogène. Cette carence enzymatique entraîne l'incapacité de mobiliser les réserves de glycogène musculaire du muscle, nécessaires à l'énergie pendant un exercice intense. Chez les personnes concernées, des symptômes de fatigue et de crampes apparaissent dans les minutes qui suivent le début de toute activité et lors d'activités intenses telles que soulever des poids lourds ou marcher en montée, si l'activité se poursuit malgré des crampes sévères, une contracture se produit, entraînant des lésions musculaires (rhabdomyolyse), une myoglobinurie ( coloration brun foncé/noir de l'urine) et, lorsqu'elle est grave, insuffisance rénale aiguë.

Actuellement, aucun traitement satisfaisant ne peut être recommandé autre que l'exercice aérobie. Bien que la plupart des personnes atteintes de la maladie de McArdle aient une absence totale de phosphorylase du muscle squelettique, il existe une petite minorité de patients qui possèdent des mutations du site d'épissage qui permettent la production de très petites quantités (1 à 2 %) d'enzyme fonctionnelle. Ces personnes ont un phénotype plus doux avec des symptômes moins graves, et les évaluations de l'exercice fonctionnel ont montré une meilleure capacité d'exercice que les patients typiques atteints de la maladie. Les découvertes de ces individus atypiques suggèrent que des agents thérapeutiques potentiels pourraient n'avoir besoin de produire que de très petites quantités d'enzymes pour une amélioration fonctionnelle significative. De plus, trouver un agent thérapeutique pour « allumer » l'expression de l'isoenzyme fœtale peut être une stratégie thérapeutique potentielle. Il existe des preuves issues d'études animales suggérant que le valproate de sodium peut «activer» l'isoenzyme phosphorylase fœtale. Le courant propose d'entreprendre une étude de faisabilité sur 8 participants recrutés au Royaume-Uni et 7 au Danemark.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

8

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Danemark
      • Copenhagen, Danemark
        • Rigshospitalet
  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni, WC1N 3BG
        • MRC Centre for Neuromuscular Diseases

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans à 60 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Sujets masculins et femmes post-ménopausées ou infertiles
  • Diagnostiqué avec GSDV et plus de 18 ans
  • Niveau normal de carnitine sérique et profil sanguin d'acylcarnitine lors de la visite de dépistage

Critère d'exclusion:

  • Enfants de moins de 18 ans
  • Personnes de plus de 64 ans
  • Femmes en âge de procréer
  • Patients atteints de diabète
  • Troubles inflammatoires, en particulier le lupus érythémateux disséminé.
  • Antécédents de sensibilité/allergie au valproate de sodium et à ses excipients
  • Patients traités par valproate de sodium pour épilepsie ou trouble psychiatrique au cours des 12 derniers mois précédant le dépistage
  • Patients atteints d'une maladie hépatique préexistante ou ayant des antécédents familiaux de maladie hépatique grave affectant un parent au premier degré. La maladie du foie sera définie par une biopsie hépatique anormale. Les patients atteints de GSDV peuvent avoir des transaminases sériques élevées qui proviennent du muscle mais qui peuvent provoquer des tests de la fonction hépatique anormaux mesurés dans le sérum, ce ne sera pas un motif d'exclusion.
  • Les patients ont prescrit d'autres médicaments anticonvulsivants ou tout autre médicament connu pour interagir avec le valproate de sodium (voir rubrique 9.3).
  • Patients sensibles aux anesthésiques locaux qui empêcheraient la biopsie musculaire.
  • - Sujets atteints d'une maladie ou d'un handicap comorbide qui empêcherait une évaluation de l'exercice, comme une cardiopathie ischémique grave instable / non traitée, une incapacité des membres inférieurs telle qu'une faiblesse musculaire sévère avec une force musculaire évaluée comme inférieure à l'échelle MRC 3 dans n'importe quel muscle de la ceinture pelvienne.
  • L'incapacité à faire de l'exercice en raison d'une fracture du membre inférieur serait un critère d'exclusion jusqu'à la guérison complète de la blessure.
  • Les patients connus pour avoir une porphyrie ou un parent au premier degré atteint de porphyrie seront exclus de l'étude.
  • Patients connus pour avoir une maladie mitochondriale ou lorsqu'il existe un parent au premier degré atteint d'une maladie mitochondriale.
  • Patients ayant des antécédents de profil anormal d'acyl-carnitine ou de faible taux de carnitine sérique
  • Participants de sexe masculin refusant d'utiliser la contraception

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Valproate de sodium
Les sujets recevront du valproate de sodium à libération modifiée 20 mg/kg/jour (dose maximale de 2,0 g/jour) administrés par voie orale une fois par jour pendant six mois.
Médicament: Valproate de sodium
Les sujets recevront du valproate de sodium à libération modifiée 20 mg/kg/jour (dose maximale de 2,0 g/jour) administrés par voie orale une fois par jour pendant six mois.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement de VO2peak
Délai: Semaine 1, Semaine 16 et Semaine 28
La puissance aérobie sera mesurée à la charge de travail maximale après un test de cycle incrémental de +- 15 minutes effectué sur un vélo ergomètre après 15 minutes de cycle à charge constante.
Semaine 1, Semaine 16 et Semaine 28

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Présence de fibres positives à la phosphorylase
Délai: Semaine 0 et Semaine 28
Les biopsies musculaires avant et après le traitement seront évaluées pour l'activité de l'enzyme phosphorylase
Semaine 0 et Semaine 28
Changement de la distance totale parcourue
Délai: Semaine 1, Semaine 16 et Semaine 28
La distance totale parcourue sera mesurée par le test de marche de 12 minutes (couloir).
Semaine 1, Semaine 16 et Semaine 28
Réponses du lactate sanguin à l'exercice
Délai: Semaine 1, Semaine 16 et Semaine 28
Le lactate sera mesuré au repos, lors d'une épreuve d'effort non ischémique de l'avant-bras (0, 2 et 5 minutes après l'effort) et lors d'une épreuve de cycle (5, 10 et 15 minutes pendant l'effort et à l'épuisement).
Semaine 1, Semaine 16 et Semaine 28
Innocuité du valproate de sodium évaluée par des examens sanguins et des événements indésirables autodéclarés
Délai: Pendant la durée de l'essai et dans les 3 mois suivant la visite 3 (+- Semaine 40)
Pendant la durée de l'essai et dans les 3 mois suivant la visite 3 (+- Semaine 40)
Journal des événements indésirables
Délai: Semaine 4, Semaine 8, Semaine 16, Semaine 20, Semaine 24, Semaine 28, +- Semaine 40
Évalué lors de chaque visite d'étude, appels téléphoniques mensuels et journal des symptômes
Semaine 4, Semaine 8, Semaine 16, Semaine 20, Semaine 24, Semaine 28, +- Semaine 40
Qualité de vie
Délai: Semaine 1, Semaine 16 et Semaine 28
Score total au questionnaire SF36
Semaine 1, Semaine 16 et Semaine 28

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University College, London

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ros Quinlivan, FRCPCH, MD, University College, London

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 janvier 2015

Achèvement primaire (Réel)

5 avril 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

5 avril 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 août 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 avril 2017

Première publication (Réel)

13 avril 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

5 février 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 février 2018

Dernière vérification

1 février 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 11/0090

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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