在修订 TKR 中使用干骺端锥与骨水泥柄构造的研究

方法：

将开展一项随机的前瞻性内部试点研究，以比较采用不同方法进行翻修全膝关节置换术 (rTKR) 的结果。 研究人员将检查 3 种不同的方法来治疗接受此手术且出现 2 级安德森骨科研究所 (AORI) 骨缺损的患者。 研究的一组将随机接受长柄或短柄骨水泥假体（根据术中发现和外科医生当时的决定），另一组接受干骺端锥体，短柄假体将被骨水泥固定（</ =50mm) 和第三个手臂接收一个干骺端圆锥与长柄骨水泥假体 (>/=100 毫米)。 该研究将在皇家德文郡和埃克塞特 (RD+E) 医院的手术室、骨科门诊部和物理治疗部进行。

将邀请患者以两种方式之一参与研究。 首先，当他们最初在 RD+E 医院的门诊咨询中被列为 rTKR 手术时，由他们的外科医生进行。 或者，如果从当前手术等候名单中确定适合纳入。 在后一种情况下，他们的外科医生将通过信件联系潜在参与者，请求他们允许研究团队中的一个人接近他们讨论这项研究。 同意参加试验的患者将被随机分配到研究的不同治疗组。

将使用计算机生成的随机数分配列表进行随机化。 最初将通过从不透明信封中抽取适当标记的纸条，将 51 名患者分配到试验的任一组。 操作外科医生将无法在抽取单据之前阅读单据，他们也不会执行随机化，随机化将由其中一名未对个别患者进行手术的研究人员进行。

研究团队将在招募 51 名参与者后 6 个月（即 招募第一个患者后 2.5 年）。 这将是为了查看试点研究的目的和目标以及研究进展规则是否已得到满足。 基于这一分析，目标是招募更多的参与者，达到初步分析中推荐的人数。

参与者选择：

患者将在 RD+E 医院的埃克塞特膝关节重建科接受治疗。

样本量：

在翻修膝关节置换术中使用锥体的确切治疗效果尚不清楚。 没有前瞻性研究可用作计算样本量的基础。 在对术后 6 个月的初步分析后（即 招募第一个参与者后 2.5 年）的后续数据用于评估治疗规模效应，以便研究人员能够制定出明确的研究样本量要求。 调查人员已就此采纳了统计建议，并相信这个数字足以测试进展规则并提供对预期结果测量标准偏差的合理估计。

研究团队最初将为研究的每个组招募 17 个病例（未使用锥体、短柄膝关节置换锥体和长柄膝关节置换锥体）

实际上，（基于 2015 年的数据）埃克塞特膝关节重建中心 (EKRU) 每年进行大约 62 例 rTKR 手术，而在 2015 年，其中 27 例不符合研究纳入标准。 调查人员认为这是其他年份的代表。 在其余 35 个案例中，如果 20% 不愿意参与，则每年将剩下 28 个案例。 因此，该研究可能会在不到 2 年的时间内招募 56 名潜在参与者。 计划最初招募 51 名受试者（17 名受试者为无锥臂，17 名受试者分别为短杆或长杆臂）。 待51例入组、手术并完成6个月随访（即 招募第一个参与者后 2.5 年），以寻找任何重要趋势。 根据内部试点研究的这些初步结果，目的是招募更多病例，以达到根据试点研究结果设定的招募目标。 计算这个数字是为了让研究团队能够确定参与者的总数，这些参与者将在主要或次要结果测量中给出具有统计显着性的结果。

研究参与者的初始人数为 51 名患者，但根据对试点研究的分析，有可能增加人数。

程序：

将通过以下两种方式之一确定本研究的潜在候选人。 首先，患者在 RD+E 医院的骨科门诊接受 rTKR 手术。 在咨询期间，将为患者提供参与研究的机会。 潜在参与者将获得一份有关研究的信息和同意书。 因此，这将使您有机会在必要时与家人、朋友或全科医生 (GP) 讨论研究。 或者，将从现有的手术等候名单中确定患者。 在这种情况下，将以书面形式或通过电话联系潜在的招募者，请求他们允许研究团队中的一名成员就该研究与他们接触。 如果获得许可，将向患者发送参与者信息表的副本和同意书，以便他们决定是否愿意参与。 研究团队中的一员——研究协调员或研究护士之一——随后将联系患者，如果他们愿意参与，将获得参与研究的书面同意。 同意书很可能在术前评估诊所获得，通常在手术前 2-4 周进行，在患者同意的情况下，他们的全科医生将被告知参与该研究。

将获得 3 份书面同意书。 一个将返回给患者。 一份将放在医疗笔记中，一份将由研究团队保存在患者的病例记录文件 (CRF) 中。

患者产生的临床结果：

所有 rTKR 患者都会到医院进行常规术前评估——无论是否参与研究。 在这次预约中，试验参与者将完成与研究相关的问卷——牛津膝关节评分 (OKS)、膝关节骨性关节炎结果评分 (KOOS) 和 Euroquol 问卷 (EQ5D)。 这 3 份问卷包含在修订锥体研究患者记录的结果测量 (PROMS) 中。 参与者还将完成医院焦虑和抑郁评分 (HADS)。

初步放射学评估：

作为 rTKR 患者常规护理的一部分，所有参与者都将在术前和术后接受标准化的长腿前后位 (AP) 和侧位 X 光片检查。 这些将由外科医生报告，结果将通过临床文档管理器 (CDM) 以电子方式记录在医疗笔记中。

除了常规护理外，所有患者还将在埃克塞特大学接受双发射 X 射线吸收测定法 (DEXA) 扫描，以进行术前骨密度评估。 在初始 DEXA 扫描时，患者将被要求完成以下问卷：1) 下肢功能量表 (LEFS) 和 2) 一般健康问卷（骨骼健康女性/男性）以评估这可能对骨密度产生的影响.

术前功能评估：

研究参与者将前往 RD+E 医院的物理治疗部门进行功能评估。 埃克塞特膝关节重建单元 (EKRU) 膝关节置换术功能评估将通过 Nurture 功能评估工具进行分析。

随机化：

膝盖手术小组每周二开会讨论下周的手术计划。 研究团队中的一位（研究协调员或研究护士）将参加这次会议并打开将每位患者分配到研究的适当组的信封。 （见上面的方法）。 将通知手术外科医生和手术室工作人员。 有必要在手术当天之前执行此操作，以确保手术所需的所有仪器都已准备好使用、无菌、可用并为手术做好准备。 患者将被分配一个研究编号，他们的随机分组由研究团队存储。 随机化时间表将使用在线随机分配序列生成器 (www.graphpad.com/quickcalcs/randomize1.cfm) 确定，并将由研究协调员保存和控制，外科医生将无权访问此日程。 手术后，研究团队中的一位将在患者医疗记录的骨科部分手写笔记，确认他们同意该研究并详细说明他们被分配到研究的哪个部门。

将对研究的 3 个分支之一进行随机化。 患者将接受：

1. 使用铁人三项组件系统的新 TKR 固定在去除原始 TKR 杆后留下的骨腔中，长度由外科医生在手术期间决定。
2. 新的 TKR 将被粘合到其中的铁人三项锥体 - 杆长 </=50mm。
3. 新的 TKR 将固定在其中的铁人三项锥形杆长度 >/= 100 毫米

外科手术：

手术技术将是参与研究的 3 名外科医生使用的标准技术。 这 3 人都是经验丰富的 rTKR 外科医生。

所有茎都将使用水泥塞、抽吸导管和加压进行粘合。 所有患者都接受了带有 TS 聚乙烯的 Triathlon Total Stabilized (TS) 翻修植入物。

在所有情况下，股骨和胫骨组件都将被修正。 手术外科医生将在术中做出修正髌骨组件的决定。 如果患者的髌骨在最初的手术中没有进行表面重修，则很可能在翻修过程中进行了重修。 如果髌骨之前进行过表面重修，将在每次手术中目视评估组件磨损情况，并手动评估松动情况。 如果发现明显松动或磨损，将对其进行修改。

患者将出院回家，允许在舒适的情况下完全负重，并在需要时使用助行器 6 周。

跟进：

按照常规护理，患者将在术后3个月、6个月、1年、2年和5年进行复查。 在每次后续预约中，他们将重复上述问卷（OKS、KOOS、HADS 和 EQ5D）以及负重 AP 长腿和标准侧位 X 光片。

还将在 3 个月、6 个月、1 年、2 年和 5 年的随访时间范围内进行功能评估。

所有患者都将在术后 6 周、3、6、12、24 和 60 个月时接受 DEXA 扫描，以评估紧邻新膝关节置换术+/-锥体的骨密度。 DEXA 扫描将在埃克塞特大学进行。

所有植入锥体的患者都将在手术后 6 个月接受双能计算机断层扫描 (CT) 扫描，以评估锥体上潜在的骨生长。

试点研究的主要成果将是：

• 对研究方案依从性的评估。 为此，研究团队将衡量研究参与者对术前和术后出勤时间表的遵守情况。

时限：招募第一个受试者后 2.5 年

次要结果测量：

• 通过比较潜在招募人数与实际招募人数来评估研究招募的难易程度
• 由于任何原因而需要进一步修复手术的失败：包括但不限于组件松动、感染、不稳定或疼痛。
• 通过沉降在 X 射线上测量的新植入假体的早期稳定性评估
• 通过双能 CT 扫描对研究组中的患者测量骨在假体上的生长。
• 通过 DEXA 扫描测量锥体周围骨的骨密度
• 使用 KOOS 工具、OKS、HADS 和 EQ5D 问卷进行临床评估。
• 使用 EKRU 膝关节置换术功能评估和 Nurture 评估工具进行功能评估
• 术后感染的发展

资料整理：

由负责相关特定程序的临床医生或研究的首席研究员或由医院研发 (R+D) 部门和国立卫生研究院 (National Institute Health Research) 提供的附属于 RD+E 医院的研究护士承担国家卫生研究院）。

数据将存储在 RD+E 医院的安全计算机上。 数据将被输入到 Excel 电子表格中，以便稍后传输到统计包中，例如社会科学统计包 (SPSS) v15、StatsDirect 或 Stata 进行分析。 所有患者标识符都将被删除。 研究数据将保存 5 年，之后通过将其从医院计算机的硬盘驱动器中删除来销毁。

数据分析：

由于这是一项试点研究，因此对有效性的估计不是分析的主要目的。 然而，作为次要结果测量的一部分，将对研究的 3 个臂之间的 EQ5D（EQ5D 指数为 0.14）的最小临床重要差异结果进行分析，以确定是否存在可以允许研究人员为更大规模的研究提供动力。 关于次要结果，研究团队将对结果数据中发现的集中趋势和变异感兴趣。 因此，如果数据不是正态分布且不易转换，则将进行描述性分析，给出结果分数的均值和标准差或中位数和四分位数范围（如果适当）。 这将适用于各种基于调查问卷的结果测量。 集中趋势和变异的估计将使样本量计算能够进行，以便在以后进行更大规模的最终试验。 研究团队将安排对结果进行独立的统计分析。

对于实质性研究，将进行协方差分析，因为有 3 个组与重复测量方差分析 (ANOVA) 进行比较，因为数据是在多个时间点（即随访时）收集的。

避免偏见的措施：

• 参与者将不知道他们被分配到研究的哪个部分。 然而，分配到研究的一个锥形臂的参与者在要求进行术后 CT 扫描时可能会意识到这一点。 由于辐射暴露，CT 扫描所有参与者是不道德的，因为只有从植入锥体的人群中才能收集到来自该检查的有用信息。 因此，原位具有锥体装置的患者可能会发现他们在进行 CT 扫描时必须具有锥体装置。 但是，研究参与者将无法确定原位是短柄 TKR 还是长柄 TKR。
• 外科医生不能对随机化视而不见，因为他将进行手术。
• 解释 CT 和 DEXA 扫描结果的工作人员不能不知道患者被分配到哪一组，因为在放射图像上可以清楚地看到
• 进行功能评估的物理治疗师将被蒙蔽以研究手臂分配
• 没有外科医生会报告他们手术过的病人的 X 光片
• 分析结果的统计学家将被蒙蔽以研究手臂分配

人员：

• 首席研究员 - Andrew Toms
• 外科医生安德鲁·汤姆斯、乔纳森·菲利普斯和基思·艾尔斯
• X 射线解读：Andrew Toms、Jonathan Phillips 和 Keith Eyres。 没有外科医生会报告他做过手术的病例。
• 学习函授和管理 Patrick Hourigan
• RD+E 医院放射科顾问 Rahul Anaspure 博士对 CT 扫描结果的解读。
• RD+E 医院雇用的放射科工作人员作为常规护理的一部分进行成像
• 功能结果评估小组 - Dean Chisling De Burgh - 物理治疗部 RD+E 医院。
• Roy Powell 博士提供的统计支持
• 埃克塞特大学 Karen Knapp 博士和 Michael Knapp 放射技师通过 DEXA 扫描进行放射学评估
• 医学物理专家：RD+E 医院的 Helen O'Brien。
• 附属于 EKRU 的文职人员。

保密：

所有研究人员都将按照研究培训良好临床实践 (GCP) 指南进行培训。 所有涉及的国家卫生服务 (NHS) 工作人员均受 NHS 患者保密要求的约束。

作为遵守 GCP 的一部分，Knapp 博士（在埃克塞特大学进行 DEXA 扫描）和 Michael Gundry 都必须遵守保密要求。

研究参与者 GP 将被告知他们的患者参与了研究——特别是因为患者可能希望与他们的 GP 讨论他们参与研究的情况。

所有与研究相关的数据都将以电子方式保存在埃克塞特膝关节重建科 (EKRU) 内的计算机硬盘上。 它将存储在加密和密码保护的医院计算机上。 只有研究团队成员和 RD+E 医院的研发部门才能访问数据，他们需要访问数据以确保遵守协议。

在研究结束时（参见下面的时间表），所有研究数据都将从 RD+E 医院计算机中永久删除，从而被销毁。 副本将由研究发起人根据标准研究材料存档程序存档。 根据常规护理，X 光片和扫描将保留在安全的医院系统中。

时间尺度：

2015 年，RD+E 进行了 62 次 rTKR 手术。 其中，大约 35 个病例符合研究纳入标准。 如果考虑到 20% 的潜在研究参与者将拒绝参与，则估计每年可招募 28 名候选人。 因此，只要有足够数量的新案例被确定为需要修改并符合进入标准，招募 51 名候选人可能只需要不到 2 年的时间。 然而，此时大约有 15 名等待手术的患者已经符合这项研究的入选标准。 这些患者有可能更快地招募到试点研究，因为他们的手术已经计划好了，而不是等待患者在诊所就诊并决定是否需要手术，然后让患者进行手术等待列出。

一旦招募了 51 名患者并完成了术后 6 个月的随访（即 招募第一个受试者后 2.5 年。

完整的跟进是在进入研究后 5 年。 数据分析、项目撰写和研究结束后提交发表还需要 1 年时间。

因此，如果在 2 年内招募 51 名参与者，随访 5 年，并在 1 年内分析数据，则总研究时间为 8 年。

如果对前 51 个案例的初步分析可以计算出实质性研究的样本量，研究团队便可以估算出实质性研究的研究长度。

研究数据将在研究完成 5 年后销毁。

结果传播：

如果参与者愿意，将以书面形式通知参与者结果。 RD+E 的研发部门将被告知结果。

研究团队计划在国内和国际膝关节手术会议（如英国骨科协会和欧洲膝关节协会）上展示结果，并在同行评审期刊（如骨与关节杂志、期刊骨与关节外科 - 美国，关节成形术杂志。）

结果的影响：

由于这是一项内部试点研究，因此该研究的影响可能有限。 主要目的是回答试点研究的目的和目标。 然而，如果有可能确定一个研究组相对于其他研究组的明显优势，那么该技术很可能会成为标准的 rTKR 程序——目的是为患者提供膝关节翻修手术后的最佳临床和功能结果. 同样，如果在一个研究组中发现明显差异，则希望将结果呈现给其他机构的同事将为他们的患者带来更好的长期结果。

如果没有任何技术被证明优于其他技术，那么这将为外科医生提供保证，无论他们喜欢什么技术，都不会对患者造成不利影响。

如果发现骨水泥型 rTKR 的性能与锥形装置加膝关节置换术一样好或更好，并且如果这成为该手术的首选技术，那么这可能会为 NHS 节省大量成本。

利益冲突：

Stryker UK 在经济上支持了这项研究。 然而，它在研究设计、结果和研究结果的传播方面仍然完全独立于他们。 涉及的 3 名外科医生均承担 Stryker UK 的咨询工作，并将在本研究的伦理申请中完成与此相关的必要申请。

费用：

• 作为常规护理的一部分，门诊预约、手术费用、随访费用和普通 X 光照片都是由 NHS 支付的费用。
• 功能评估、CT 扫描、DEXA 扫描。 这些费用将由 Stryker UK 提供的外部资金支付。
• 研究支持护士的费用由 RD+E 医院支付。
• 研究协调员将为参与者识别、招募提供支持，确保遵守后续预约、扫描和功能评估的时间框架，并将维护研究数据的数据库。 这方面的工资费用由 Stryker UK 支付。
• 统计人员在研究后分析结果的费用将由 Stryker UK 提供的外部资金支付。

患者参与：

研究团队已就参与该研究的可行性与患者进行了磋商，特别是就参加功能评估预约的需求进行了咨询。 该研究在 EKRU 患者研究小组中进行了讨论。 （这个小组是一组在 EKRU 接受过膝关节置换手术的患者，因此，他们可以很好地评论参与研究的实用性，以及患者信息传单的适当性和清晰度。） 在所有时间范围内出勤对于完成次要测量功能结果至关重要，患者代表强调，如果患者同意参加，则需要充分告知患者所需的承诺。 同样，建议强调 CT 和 DEXA 扫描预约的额外承诺。

患者研究小组每年召开两次会议，如果在开展研究时出现需要患者进一步参与的问题，他们将被带到小组进行磋商。 如果一段时间内没有召开会议，研究团队将亲自联系小组成员征求意见。

当研究团队就患者信息手册和同意书的设计和措辞进行咨询时，建议并实施了各种更改。

研究的风险：

所有的手术护理都已经成为 RD+E 医院常规实践的一部分。 因此，研究小组认为参与这项研究不会改变患者作为常规护理的一部分已经面临的手术风险。

研究协调员已与 RD+E 医院的放射防护官员 (RPO) 讨论了该研究，后者提供了辐射剂量计算和基于普通 X 射线的风险评估，以及术前 6 周的常规护理术后和术后 3、6、12、24 和 60 个月的 DEXA 扫描。 RPO 将是我们的医学物理学专家 (MPE)，负责伦理申请。

所有接受膝关节置换术的患者都以与研究相同的频率进行 7 次平面 X 射线检查，并将接受 717.5µSv（毫西弗）的辐射剂量——相当于 3.4 个月的背景辐射。

参与该研究的所有患者将接受 7 次额外的腰椎、双髋、全身和双膝的 DEXA 检查，接受总剂量为 740.5µSv，其中包括额外的 23µSv，即DEXA 增加的额外剂量很少。 对于一名 50 岁的患者来说，这种过量剂量导致的终生患癌风险为 1,100,000 分之一（对于 65 岁的患者，这一风险将降至 1,600,000 分之一）。 对于预期队列的年龄，这被认为是一个可以忽略不计的风险（健康保护机构辐射化学和环境危害中心 (HPA-CRCE) 028, 2011 和国家辐射防护委员会 (NRPB), 2001，相当于大约英国的自然本底辐射为 3.4 天。

额外接受 1 次膝关节双能 CT 检查的患者将接受 890.5µSv 的总剂量，其中包括用于 DEXA 研究的 23µSv 和用于 CT 的 150µSv。 它们的总额外剂量为 173 µSv。 对于一名 50 岁的患者，这种过量剂量导致的终生患癌风险为 150,000 分之一（对于 65 岁的患者，这一风险将降至 218,000 分之一）。 对于预期人群的年龄，这被认为是一个非常低的风险（HPA-CRCE-028，2011 年和 NRPB，2001 年），相当于英国一个月自然本底辐射的 0.8 左右。

监测不良事件/停止研究：

不良事件、严重不良事件、不良设备影响和严重不良设备影响的日志将由研究协调员保存。 发生在围手术期和术后事件中的任何此类事件事件应由负责病例的顾问外科医生报告给研究协调员，他们将在他们指定的时间范围内联系研究发起人。 同样，任何此类不良事件都可能在临床上被发现，相关外科医生应将这些情况报告给研究协调员进行记录，并通知申办者。

可能会发生由急症室 (A+E)、患者的全科医生或其他医院处理的不良事件。 这些对于研究团队来说可能不是很明显。 因此，团队将特别要求参与者在出现任何并发症或不良事件时通知他们的外科医生，并同样要求外科医生在每次就诊时特别询问他们的患者这些信息。

研究小组会议将每 3 个月召开一次会议，讨论研究进展、任何具体问题并考虑是否有任何理由停止研究。 由于正在研究的执行 rTKR 的所有 3 种技术已经成为常规实践的一部分，并且预计不会发现需要提前终止研究的意外并发症。

伦理批准：

国家研究伦理委员会和卫生研究局已对本研究进行了伦理批准。

项目管理：

• 汤姆斯先生获得的资金
• 研究参与者的身份——汤姆斯先生、菲利普斯先生、艾尔斯先生和研究协调员
• 研究参与者的同意和随机化将由研究协调员或研发部门的研究护士进行。
• 数据收集——临床数据将由研究协调员和研发部门的研究护士收集。
• Dean Chisling De Burgh 将收集功能评估数据。
• Karen Knapp 和 Michael Gundry 将收集 DEXA 扫描数据。
• CT 扫描将由 Anaspure 博士报告
• X 线平片的解读将由 3 位外科医生汤姆斯先生、菲利普斯先生和艾尔斯先生进行。
• 数据输入 - 附属于 EKRU 的文员。
• 统计分析——Roy Powell 博士。
• 将研究查询传递给研究协调员 - 电话 01392-408562 或 07904-034538。
• 研究协调员将协调 3 个月的研究进度会议。
• 由 Toms 先生和 Phillips 先生撰写结果
• 研究协调员向患者传播结果
• 由 Toms 先生和 Phillips 先生撰写报告和出版的研究报告