减肥手术前后的 GLP1 成像

荷兰 2 型糖尿病 (T2D) 的患病率为 600.000-800.000 每年约有 70,000 名新患者被确诊。 越来越多的 T2D 患者与肥胖流行密切相关。

患有 T2D 的肥胖患者也有发生血脂异常和高血压的风险。 这种心血管危险因素的聚集导致微血管和大血管长期并发症的风险增加。 事实上，患有 T2D 的患者患心血管疾病的风险增加了 2-4 倍。 这些并发症严重降低了 T2D 患者的生活质量和预期寿命。 这种疾病的负担也影响着我们的社会。 2005 年，荷兰与糖尿病相关的医疗保健费用达到 8.14 亿欧元，因失业而导致的间接费用尚不清楚，但据认为数额巨大。

减肥可能是肥胖的 T2D 患者最重要的治疗干预措施。 减肥干预潜在的病理生理学并恢复胰岛素敏感性，有时甚至恢复胰岛素分泌。 此外，它还能改善血脂异常和高血压。 相比之下，大多数药物干预只能缓解 T2D 复杂疾病过程的症状，而疾病过程本身并未得到解决，甚至会随着时间的推移而发展。 不幸的是，饮食和生活方式甚至药物（奥利司他、西布曲明）等减肥干预措施的效果通常不大（3-5 公斤）且持续时间很短。

减肥手术和 T2D 缓解 减肥手术，即减肥手术，是导致持续减肥的唯一干预措施，优于传统（非手术）治疗。 减肥手术可分为限制性手术（胃束带或袖套）和吸收不良手术（胆胰分流术，BD）或两者结合的手术（Roux-en-Y 胃旁路术，RYGB）。 目前，RYGB 是执行最多的减肥手术。 减肥手术的国际适应症是 BMI > 40 kg/m2 或 BMI > 35 kg/m2 并伴有合并症（例如 T2D）。

除了体重减轻外，减肥手术后的新陈代谢也得到了惊人的改善。 在 T2D 患者中，在胃束带和 RYGB 后分别有 48% 和 83% 的患者在没有药物治疗的情况下空腹血糖和/或 HbA1c 正常化（称为“T2D 消退”）。 最近，随机对照试验显示减肥手术在血糖控制方面优于传统药物治疗。 此外，与纯限制性减肥手术相比，RYGB 对血糖控制的改善更高。

RYGB 后糖尿病消退的机制尚不完全清楚，有证据表明它可能不仅仅依赖于体重减轻。 手术后几天内发现血糖控制有所改善，但此时尚未实现显着的体重减轻。 关于减肥手术对胰岛素分泌的独立于体重的影响，有几种假设。 最流行的是“后肠假说”，它指出加速向远端肠道输送营养物质会增强肠肽的分泌，如胰高血糖素样肽 1 (GLP1) 和肽 YY，以及“前肠假说”，它指出将十二指肠和近端空肠排除在营养物质转运之外会导致肠肽分泌发生变化。 然而，肠道内外的其他几种机制可能也发挥了作用。

在 RYGB 后，患有和未患有 T2D 的个体的 β 细胞功能得到改善，但尚不清楚实际 β 细胞质量是否会在减肥手术后发生变化。 在一项研究中，对未接受减肥手术的人的尸检标本进行的 β 细胞量检查显示，患有 T2D 的人的 β 细胞量有所减少，而且在患有糖尿病前期的人中也发现了 β 细胞量的减少。

很少有研究评估减肥手术后的 β 细胞质量。 在 Goto-Kakizaki 大鼠中，发现十二指肠空肠旁路术增加了 2 型囊泡单胺转运蛋白 (VMAT2) 的胰腺浓度。 VMAT2 被用作 β 细胞的生物标志物，但后来发现 VMAT2 也在胰腺多肽细胞（PP 细胞）上表达。 此外，在猪模型和 GK 大鼠模型中发现 RYGB 后 β 细胞质量、β 细胞数量和额外胰岛 β 细胞增加。 对人类的研究显示出相互矛盾的结果。 胃旁路手术后长期发生高胰岛素血症性低血糖病例，与胰岛增生或成胰细胞增多症有关，而单纯限制性手术后不会发生这种情况。 然而，通过胰腺切除术后胰腺的组织学分析评估胃旁路手术后 6 名患者的 β 细胞质量，但未发现 β 细胞质量增加。 这些研究是在胰腺标本上进行的，而不是在体内进行的。

RYGB 对患有 T2D 的病态肥胖患者（BMI > 35 kg/m2）的血糖控制的益处得到证实，糖尿病外科峰会共识会议接受减肥手术作为肥胖相关 T2D 的替代疗法。 他们还考虑扩大目前不符合减肥手术国际指南的肥胖 T2D 患者的减肥手术适应症。 在这方面，术前确定哪些 T2D 患者将从 RYGB 中受益将是有帮助的。 先前描述的预后因素包括糖尿病持续时间、年龄、术前 HbA1c 水平和空腹 C 肽。 然而，T2D 消退的根本原因和这些因素的预后价值尚不完全清楚。 可能，T2D 分辨率取决于术前可用的 β 细胞质量和功能，增加的 β 细胞衰竭或减少的 β 细胞数量可能会降低 T2D 分辨率的机会。 因此，有关减肥手术对 β 细胞功能和 β 细胞质量影响的更多信息将有助于进一步了解 T2D 分辨率和 β 细胞的作用。 因此，术前 β 细胞量可能是 T2D 消退的一个预后因素，有助于识别将从 RYGB 中受益的肥胖 T2D 患者，并扩大这些患者的减肥手术适应症。 为此，体内活胰腺 β 细胞的可靠、灵敏和特异性可视化非常重要。

GLP-1 受体 PET 成像 对于 β 细胞的特异性非侵入性成像，我们开发了一种高度 β 细胞特异性放射性标记的基于毒蜥外泌肽的 GLP-1 类似物，经过放射性标记后，可以在人体中进行非侵入性检测。 GLP-1 是一种肠促胰岛素激素，可特异性结合 β 细胞并负责餐后胰岛素分泌。 其对 β 细胞的特异性已被证明，并且 β 细胞质量与使用该示踪剂获得的信号之间存在线性相关性。

GLP-1R 成像已被证明适用于产生胰岛素的胰腺神经内分泌肿瘤 (IPPNET) 的成像。 此外，移植到肌肉中的自体胰岛的成像显示了使用 GLP-1R 成像可视化移植的 β 细胞的可行性。